与原发性肝癌相关药物治疗

与原发性肝癌相关的药物治疗 消化内科张瑞星 原发性肝癌 最常见的消化系统恶性肿瘤之一 严重威胁人民群众的生命及健康男性发病率高于女性 全世界每年新发肝癌患者约60万 居恶性肿瘤的第五位 东亚及环太平洋地区是肝癌高发地区 我国新发肝癌人数占全球人数一半以上 而在亚洲 我们占了每年新发病人数的80 以上 我国发病率高的原因在于乙肝患病人数多 丙型肝炎的发病率近年亦有明显的上升趋势 原发性肝癌病理学分型 原发性肝癌按病理学分型可分为肝细胞型肝癌 胆管细胞型肝癌及混合型肝癌 在我国 该病的主要类型是肝细胞肝癌 占原发性肝癌的90 以上 按肿瘤的形态可分为结节型 巨块型和弥漫型肝癌 发病原因 主要是乙型和丙型肝炎病毒感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化 长期酗酒引起的酒精性肝硬化在南方地区 由于食用含黄曲霉毒素的霉变食物引起的肝癌水源污染也是我国一些地区肝癌高发的一个原因 临床表现 早期 常常并没有明显的特异性症状 如右上腹不适 腹胀 乏力等 晚期 腹部肿块 右上腹疼痛 腹水甚至并发症 诊断鉴别 1 甲胎蛋白 AFP 2 超声 3 CT 计算机X射线断层扫描 4 MRI 磁共振成像 5 数字减影血管造影 DSA 肝动脉造影 6 PET CT 7 肝穿刺病理 治疗 主要有手术 局部消融治疗 介入治疗 放疗 药物治疗等 手术包括手术切除和肝脏移植肝癌的治疗往往牵涉到肝脏基础病变和肿瘤两方面 治疗方案要求因人而异 不能一种模式 一概而论 同样的肿瘤 在不同的病人可能就会有不同的 更适合他的治疗方法 也就是我们常说的 个体化治疗 药物治疗 病因肿瘤的化疗靶向药物保肝治疗 病因 乙肝 抗病毒治疗 干扰素 核苷 酸 类似物 常见核苷类似物1 拉米夫定2 恩替卡韦3 阿德福韦酯4 替比夫定5 替诺福韦 核苷 酸 类似物 治疗过程中相关指标定期监测 1 生化学指标 治疗开始后每月1次 连续3次 以后随病情改善可每3个月1次 2 病毒学标志 主要包括HBVDNA和HBeAg 抗 HBe 一般治疗开始后1 3个月检测1次 以后每3 6个月检测1次 3 根据病情需要 定期检测血常规 血清肌酐和肌酸激酶等指标 核苷 酸 类似物 密切关注患者治疗依从性问题 包括用药剂量 使用方法 是否有漏用药物或自行停药等情况 确保患者已经了解随意停药可能导致的风险 提高患者依从性 少见 罕见不良反应的预防和处理 肾功能不全 肌炎 横纹肌溶解 乳酸酸中毒等 应引起关注 对治疗中出现血肌酐 CK或乳酸脱氢酶明显升高 并伴相应临床表现者如全身情况变差 明显肌痛 肌无力等症的患者 应密切观察 一旦确诊为尿毒症 肌炎 横纹肌溶解或乳酸酸中毒等 应及时停药或改用其它药物 并给予积极的相应治疗干预 抗病毒治疗推荐意见 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗 但应每3 6个月进行生化学 病毒学 甲胎蛋白和影像学检查 若符合抗病毒治疗适应证 可用IFN a或核苷 酸 类似物治疗 对年龄 40岁 特别是男性或有HCC家族史者 即使ALT正常或轻度升高 也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗 抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 抗病毒治疗推荐意见 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA 104拷贝 mL HBeAg阴性者为HBVDNA 103拷贝 mL ALT正常或升高 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者 只要能检出HBVDNA 不论ALT或AST是否升高 建议在知情同意的基础上 及时应用核苷 酸 类似物抗病毒治疗 以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求 干扰素治疗可导致肝衰竭 因此 对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗 免疫抑制剂治疗的患者 应常规筛查HBsAg 若为阳性 即使HBVDNA阴性和ALT正常 也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷 酸 类似物 对HBsAg阴性 抗HBc阳性患者 在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物 特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体 治疗时 应密切监测HBVDNA和HBsAg 若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后 应根据患者病情决定停药时间 1 对于基线HBVDNA 2000IU mL的患者 在完成化疗或免疫抑制剂治疗后 应当继续治疗6个月 2 基线HBVDNA水平较高 2000IU mL 的患者 应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准 3 对于预期疗程 12个月的患者 可以选用拉米夫定 或替比夫定 4 对于预期疗程更长的患者 应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯 5 核苷 酸 类似物停用后可出现复发 甚至病情恶化 应予以高度重视 6 干扰素有骨髓抑制作用 应当避免选用 肿瘤的化疗 早在20世纪50年代起 多数传统的化疗药物 包括阿霉素 ADM 5 氟脲嘧啶 5 Fu 顺铂 PDD 和丝裂霉素 MMC 等 都曾经试用来治疗肝癌 但单药有效率都比较低 一般 10 可重复性差 毒副反应明显 且没有改善生存时间 迄今尚无标准的化疗药物或方案 目前认为 对于没有禁忌症的PLC晚期患者 系统化疗优于一般性支持治疗 Bestsupportcare BSC 其主要适应症 1 合并有肝外转移的晚期患者 2 虽为局部病变 但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者 3 合并门静脉主干癌栓者 由于我国大多数患者具有乙肝和肝硬化背景 确诊时往往已达晚期 生存期较短和预后极差 有必要去积极探寻高效低毒的新的系统化疗及其与分子靶向药物合理的联合应用 肿瘤的化疗 TACE丝裂霉素 增加栓塞少 化疗药肝脏毒性反应分级标准 CTCAE N 正常值上限 化疗相关性肝损害的预防 化疗前了解病史 用药史 肝功能评估 肝炎相关检测 肝基础病变的评估 肝脏基础病的治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗血清胆红素 1 5 正常值上限 N AKP AST和ALT 2 5 N 无肝转移 但若有肝转移 AKP AST和 或ALT 5 N 靶向药物 索拉非尼 Sorafenib 是一种口服的多靶点 多激酶抑制剂 既可通过抑制血管内皮生长因子受体 VEGFR 和血小板源性生长因子受体 PDGFR 阻断肿瘤血管生成 又可通过阻断Raf MEK ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 从而发挥双重抑制 多靶点阻断的抗HCC作用 索拉非尼能够延缓HCC的进展 明显延长晚期患者生存期 因此 索拉非尼已相继获得欧洲EMEA 美国FDA和我国SFDA的批准 用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC 2008版NCCN指南也已经将索拉非尼列为晚期HCC患者的一线治疗药物 索拉非尼 用法 推荐服用为每次0 4g 每日两次空腹或伴低脂 中脂饮食服用 索拉非尼 常见不良事件包括皮疹 腹泻 血压升高 以及手掌或足底部发红 疼痛 肿胀或出现水疱 在临床试验中 最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻 皮疹 脱屑 疲劳 手足部皮肤反应 脱发 恶心 呕吐 瘙痒 高血压和食欲减退 在索拉非尼治疗的患者中 3级和4级不良事件的数目分别占不良事件总数的31 和7 而安慰剂对照组患者则分别为22 和6 保肝治疗 肝功能检查基本项目 谷丙转氨酶 谷草转氨酶 总蛋白 白蛋白 球蛋白 白蛋白 球蛋白以及总胆红素的检查 反映肝实质损害的指标ALT AST反映胆红素代谢及胆汁淤积的指标主要包括TBil 直间接胆红素 尿胆红素 尿胆原 血胆汁酸 TBA GT及ALP 等 反映肝脏合成功能的指标主要包括白蛋白 前白蛋白 胆碱脂酶及凝血酶原时间和活动度等 保肝治疗 反映肝纤维化的指标肝脏凝血功能的检测指标A 凝血酶原时间 PT B 凝血酶原活动度 PTA 铁蛋白 SF 在肝内合成并储存 肝细胞炎症反应可使SF合成增加 肝细胞变性坏死可使SF释入血中 SF上升程度与肝细胞受损轻重呈平行关系 但在严重低蛋白血症 缺铁性贫血可明显降低 胆汁酸 TBA 是肝排泄的主要有机阴离子 其代谢情况主要受肝脏控制 当肝功能损害时 其升高往往比胆红素早而明显 因此能更敏感地反映肝损害 理想的护肝药物 明显抗炎作用组织学改善安全性与抗病毒药协同 针对肝实质损害的治疗 血清转氨酶主要有ALT和AST肝富含这两种酶 只要有1 的肝细胞破坏 其所释放的转氨酶即足以使血清中转氨酶水平升1倍转氨酶主要于肝细胞内 胞内 外酶活性为5000 1肝细胞变性坏死时 肝内酶释放入血 引起血清中转氨酶活力升高 针对肝实质损害的治疗 复方甘草酸苷 CompoundGlycyrrhizin 一 药理作用1 抗炎症作用 1 抗过敏作用 2 对花生四烯酸代谢酶的阻碍2 免疫调节作用3 对实验性肝细胞损伤的抑制作用4 抑制病毒增殖和对病毒的灭活作用 二 不良反应 休克 过敏性休克 过敏样症状 Anaphylaxis likesymptom 假性醛固酮症 Pseudoaldosteronism 针对肝实质损害的治疗 多烯磷脂酰胆碱 PolyenePhosphatidylcholine 通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常调节肝脏的能量平衡促进肝组织再生将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式稳定胆汁 针对肝实质损害的治疗 硫普罗宁 tiopronin 一种与青霉胺性质相似的含巯基药物 能够通过提供巯基 防止四氯化碳 乙硫氨酸 对乙酰氨基酚等造成的肝损害 并对慢性肝损伤的甘油三酯蓄积有抑制作用 使肝细胞线粒体中ATP酶的活性降低 从而保护肝线粒体结构 改善肝功能 通过巯基与自由基的可逆结合 清除自由基 不良反应 偶见皮疹 皮肤瘙痒 发热等变态反应 也有恶心 呕吐 腹泻和食欲减退等胃肠道反应 反映胆红素代谢及胆汁淤积的指标 丁二磺酸腺苷蛋氨酸 Ademetionine1 4 Butanedisulfonate 腺苷蛋氨酸是人组织和体液中存在的一种生理活性分子 做为甲基供体 转甲基作用 和生理性巯基化合物 如半胱氨酸 牛磺酸 谷胱甘肽和辅酶A等 的前体 转硫基作用 参与重要的生化反应 腺苷蛋氨酸的多重作用机制主要体现在以下几个方面 1 转甲基 使质膜磷脂甲基化改善肝细胞膜的流动性 增强Na K ATP酶活性 促进胆汁分泌和运转 同时参与神经递质合成 可改善患者情绪 2 转硫基 生成内源性解毒剂 如半胱氨酸 谷胱甘肽 牛磺酸等 发挥解毒 抗氧化作用 减少肝细胞的损伤 3 转丙胺基 合成生物多胺 参与体内代谢 调控肝细胞再生 增殖 加快肝功能修复 这些反应有助于防止肝内胆汁淤积 肝水解肽 成份 本品系由健康牛 猪的肝脏经酶水解提取制得的含有多肽类 核酸类 氨基酸类物质的无菌水溶液 药理毒理 本品能促进蛋白质合成 减少蛋白质分解 促进正常肝细胞的增殖和再生 对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用 降低谷丙转氨酶 促进病变组织恢复 适应症 用于慢性肝炎 肝硬化等疾病的辅助治疗 禁忌 对本品过敏者禁用 肝昏迷 严重氮质血症及氨基酸代