NSCLC选择一线化疗或EGFR-TKI一线治疗争议

NSCLC选择一线化疗或EGFR TKI一线治疗的争议 传统化疗和EGFR TKI在晚期NSCLC治疗中的地位 NCCNNSCLC2009V 2 2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC指南推荐 IV期患者最有效的一线治疗方案是什么 指南推荐A2 对于PS0 1的患者应选择两药联合化疗含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗 健择 顺铂和力比泰 顺铂均是推荐的一线标准方案 对不适合铂类治疗的患者 可考虑非铂类两药联合化疗 注 力比泰 在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤 ECOG1594 健择 顺铂方案TTP时间显著长于其他方案 试验结果 Schilleretal NEnglJMed 2002 346 92 98 总生存期 OS T LeChevalieretal LungCancer 2005 47 69 80 9 0月vs 8 2月HR 0 90 0 84 0 96 p 0 001 健择 用于晚期NSCLC一线治疗 2005年荟萃分析研究结果 用健择 顺铂方案可减少10 的死亡风险 健择 用于晚期NSCLC一线治疗 汇聚了45项临床试验 11867例患者的荟萃分析显示含健择 方案显著降低疾病进展风险达14 Grossietal TheOncologist2009 14 5 497 510 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 Gvsnon G Dvsnon D Vvsnon V Pvsnon P OddsRatioforProgression G P D Vcontainingbetter G P D V freebetter P 0 005 P 0 16 P 0 69 P 0 0008 力比泰 用于晚期NSCLC一线治疗 JMDB研究 注 力比泰 在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤 力比泰 用于晚期NSCLC一线治疗 JMDB研究力比泰 顺铂对非鳞癌患者的疗效更优 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 优效性检验P 0 005 13 5 注 力比泰 在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤 JMDB东亚亚组不同组织学类型的OS 韩国与中国台湾 非鳞癌亚组 鳞癌亚组 YangCH etal JThoracOncol 2010 5 5 1 8 注 力比泰 在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤 力比泰 顺铂用于东亚人群非鳞癌患者的OS可达到21 2月 健择 治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越 JMDB研究结果证明健择 治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越 生存概率 GC非鳞癌10 4个月 GC鳞癌10 8个月 靶向药物对IV期患者的总生存期 无进展生存期 毒性和生活质量 症状改善的获益如何 指南推荐A7 不推荐厄洛替尼或吉非替尼联合化疗一线治疗未经选择的患者没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者对于EGFR突变的患者 一线使用吉非替尼可能是一种选择如果患者EGFR突变阴性或状态未知 应首选化疗 AzzoliCG etal JClinOncol2009 27 36 6251 66 2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC指南推荐 EGFR TKI用于NSCLC一线治疗 两大重要的III期临床试验IPASSFirst signal IPASS研究设计 不吸烟指 100支烟 少吸烟指戒烟 15年和吸烟 10包年 最大6个周期吉非替尼进展的患者给予卡铂 紫杉醇治疗 IPASS PFSbyEGFRstatus Moketal2008ASCO IncidenceofEGFRmutation 261 437 59 7 Treatmentbysubgroupinterationtest p 0 0001 EGFRmutation positive HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001 Gefitinib n 132 Carboplatin Paclitaxel n 129 EGFRmutation negative HR 95 CI 2 85 2 05 3 98 p 0 0001 Gefitinib n 91 Carboplatin paclitaxel n 85 No eventsGefitinib 97 73 5 No eventsC P 111 86 0 No eventsgefitinib 88 96 7 No eventsC P 70 82 4 0 4 8 12 16 20 24 月 0 4 8 12 16 20 24 月 ITTpopulationCoxanalysiswithcovariatesC P carboplatin paclitaxel Probabilityofprogression freesurvival IPASS OSbyEGFRstatus 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofoverallsurvival 28 24 20 16 12 8 4 0 Months 28 24 20 16 12 8 4 0 Months 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofoverallsurvival HR 95 CI 0 78 0 50 1 20 No eventsgefitinib 38 28 8 No eventsC P 43 33 3 Gefitinib n 132 Carboplatin paclitaxel n 129 HR 95 CI 1 38 0 92 2 09 No eventsgefitinib 52 57 1 No eventsC P 42 49 4 Gefitinib n 91 Carboplatin paclitaxel n 85 EGFRmutationpositive EGFRmutationnegative Moketal2008ASCO First SIGNAL 研究设计 吉西他滨 顺铂的剂量与TALENT研究或IDEAL 1研究一致 JinS Lee2009WCLC First SIGNAL PFSbyEGFRstatus JinS Lee2009WCLC First SIGNAL OSbyEGFRstatus JinS Lee2009WCLC 疑问 为什么对于EGFR突变的患者 使用EGFR TKI治疗后并没有获得生存受益 可能的解释 也许是因为化疗组患者二线接受EGFR TKI治疗的比例高 对于EGFR突变的患者 TKI是否应该在一线治疗中使用 还是应该一线使用标准化疗 二线再使用TKI 一线化疗二线TKI 一线TKI二线化疗 考虑因素 活的更长二线选择EGFR检测手段经济因素 EGFR突变 活得更长 回顾性研究 IPASS和First Signal研究的亚组分析显示 对于EGFR突变的患者 一线使用化疗和一线使用吉非替尼的OS无显著差异 日本单中心回顾性研究表明 吉非替尼用于二线或以上 生存获益优于其用于一线的疗效前瞻性研究对于EGFR突变的患者 厄洛替尼用于一线或二线以上 OS分别为28和27个月 OS从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访 回顾性研究 2002 2008 NationalCancerHospitalEast Japan 720例NSCLC患者190例患者吉非替尼单药治疗有效 26 纳入研究一线 46例 23 二线或后线 146例 77 H Kenmotsuetal 2009ASCO 8068 患者基本特征 中位年龄 岁 一线 68 44 82 二线 64 33 82 女性 84 67 非吸烟 80 57 PS0 1 84 74 腺癌 93 97 IV期 43 54 两组不平衡的因素 腺癌 p 0 0296 术后复发 p 0 0187 H Kenmotsuetal 2009ASCO 8068 研究结果 对于优势人群 一线或二线以后接受吉非替尼治疗 有效率相似 二线或后线接受吉非替尼治疗患者的生存期延长可能受益于铂类为基础的化疗 2105例患者进行EGFR筛查 350例患者携带EGFR突变 16 6 217例患者接受厄洛替尼治疗 一线 113例 52 1 二线 104例 47 9 Rosell etal NEnglJMed2009 361epub 结果 Rosell etal NEnglJMed2009 361epub 生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访 一线失败后的二线选择 一线使用标准化疗后 二线的选择有充分的循证医学证据支持但是一线TKI失败后的治疗选择 仍少有人研究 至今为止 仅有一篇文献 单中心 回顾性分析了TKI一线治疗后 不同二线治疗方案的疗效 EGFR检测 尚无简单 可行的方法检测EGFR突变标本获得率低标本检测EGFR突变的成功率低缺乏对众多检测EGFR基因突变的方法之间的差异进行敏感性和特异性的评估虽然可以使用实验室检测手段进行EGFR检测 但没有一项检测方法通过SFDA认证肿瘤组织表达EGFR的异质性原发病灶和转移病灶肿瘤组织不同部位EGFR不同位点的突变对EGFR TKI的疗效提示作用存在差异 仅根据临床特征无法确定EGFR突变率 Mok etal NEJM2009 取得EGFR突变检测可靠结果的理想模型 获得肺癌肿瘤标本 面临的挑战 肿瘤部位肺癌肿瘤标本难以获得需要足够大小和质量的标本以分离DNA分析前的阶段必须标化由于很难得到足够样本 小标本的诊断帮助我们取得一定的进展 NSCLC组织标本的获取方法 主要的三种方法 保存DNA是关键 如 福尔马林固定 植入石蜡 最好使用原发肿瘤组织如不可行 应考虑转移组织 胸水或血液 EGFR突变检测的DNA测序方法 DNA测序的替代方法 实验室显像分析实时PCR 如 Scorpions ARMS方法 高分辨率熔化分析SSCP DHPLC下一代测序单克隆抗体免疫组织化学 以血清为基础检测EGFR突变的方法 已有一些研究评价了外周血浆DNA检测EGFR突变的方法是否与检测肿瘤标本有足够的敏感性和一致性血清检测与肿瘤标本检测的相关性为80 90 血清检测到突变的概率可能与肿瘤负担相关需要使用敏感性检测方法 直接测序是不足够的 正在计划和开展一系列的前瞻性研究 Kimura etal ClinCancerRes2006Kimura etal BrJCancer2007 Wang etal JCO2009 Cohen etal Cancer2006 EGFR检测方法小结 EGFR突变检测已成为一线NSCLC治疗决策的重要步骤分析前的阶段 取得标本是关键针刺活组织检测是核心预测性的手术需为侵袭性的标本的处理必须标化分析阶段 前瞻性地验证与确认共识指南的指定QA QC方法 NSCLC患者的治疗选择 以经验为基础 现行的标准治疗 考虑患者的基本特征和体力情况以分子为基础 依据肺癌生物学特征 肿瘤分子情况和宿主遗传学特征 2010 经验为基础 分子为基础 2012 分子为基础 经验为基础 NSCLC个体化治疗的选择因素 GandaraDRetal ClinLungCancer 2009 10 3 148 150 EvidenceininsufficenttorecommedntheroutineuseofmolecularmarkertoselectsystemetreatemntinpatientswithmetastaticNSCLC 经济因素 一线使用标准化疗 4 6个疗程 大部分患者可以使用医保 医疗负担较轻一线选择EGFR TKI 用药直至PD 医疗费用远远高于使用标准化疗 但是若将EGFR TKI用于二线 当患者符合条件时 可以参加慈善赠药项目 相对来说可以降低医疗费用 因此 基于TKI用于二线与用于一线相比生存时间相似 甚至更长TKI一线失败后 尚未确立二