PBC和PSC诊断和治疗共识-2015年

2015年PBC和PSC诊治共识解读 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会2015版 安徽省感染病学会暨肝病学分会 原发性胆汁性肝硬化 又名原发性胆汁性胆管炎 诊治共识 2015 安徽省感染病学会暨肝病学分会 原发性胆汁性肝硬化 PBC 原发性胆汁性肝硬化 primarybiliarycirrhosis PBC 是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病 其发病机制尚不完全清楚 可能与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关 PBC见于中老年女性 最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒 其病理特点为进行性 非化脓性 破坏性肝内小胆管炎 最终可发展至肝硬化 血清抗线粒体抗体 antimitochondrialantibody AMA 阳性 特别是AMA M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性 目前 熊去氧胆酸 ursodeoxycholicacids UDCA 仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC 分期 I期 胆管炎期II期 汇管区周围炎期III期 进行性纤维化期IIII期 肝硬化期 PBC的基本病理改变为肝内 100 的小胆管的非化脓性破坏性炎症 导致小胆管进行性减少 进而发生肝内胆汁淤积 肝纤维化 最终可发展至肝硬化 Ludwig等将PBC分为4期 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC 诊断 诊断要点 1 以中年女性为主 其主要临床表现为乏力 皮肤瘙痒 黄疸 骨质疏松和脂溶性维生素缺乏 可伴有多种自身免疫性疾病 但也有很多患者无明显临床症状 2 生物化学检查 ALP GGT明显升高最常见 ALT AST可轻度升高 通常为2 4 ULN 3 免疫学检查 免疫球蛋白升高以IgM为主 AMA阳性是最具诊断价值的实验室检查 其中以第2型 AMA M2 最具特异性 4 影像学检查 对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的超声检查 超声提示胆管系统正常且AMA阳性的患者 可诊断PBC 5 肝活组织病理学检查 AMA阴性者 需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC PBC的治疗 基础治疗 目前UDCA是目前唯一被国际指南均推荐用于治疗PBC的药物 其主要作用机制为促进胆汁分泌 抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡 因而保护胆管细胞和肝细胞 推荐剂量为13 15mg kg 1 d 1 分次或1次顿服 如果同时应用消胆胺 二者应间隔4h以上 研究表明小剂量UDCA 10mg kg 1 d 1 对PBC疗效较差 而大剂量UDCA 20mg kg 1 d 1 也并未显示出更好的额疗效 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC Corpechotetal Theeffectofursodeoxycholicacidtherapyonthenaturalcourseofprimarybiliarycirrhosis J Gastroenterology 2005 128 2 297 303 观察UDCA对PBC患者自然病程的影响 入组262例患者 治疗剂量13 15mg kg d 平均疗程8年 1 22年 对患者的病理组织学进程 死亡率 接受原位肝移植的情况等进行分析 结论 早期使用UDCA进行治疗可以明显改善PBC患者的生存率 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC PBC的治疗 对UDCA生物化学应答欠佳的PBC的治疗 对UDCA生物化学应答欠佳的患者 目前尚无统一治疗方案 已有多项研究探索了对应答欠佳患者的治疗方法 包括甲氨蝶呤 吗替麦考酚酯 他汀类药物 水飞蓟素和大剂量UDCA等 但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证实 布地奈德 贝特类降脂药及新药6 乙基鹅去氧胆酸即奥贝胆酸 obeticholicacid OCA 在临床研究中显示出一定疗效 可考虑用于这一类患者的治疗 但长期疗效仍需进一步验证 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 对其他免疫抑制剂 由于PBC的发病机制可能与自身免疫有关 故有多项临床试验探索了免疫抑制剂的疗效 如肾上腺皮质激素 泼尼松 泼尼松龙 硫唑嘌呤 甲氨蝶呤 环孢素 等 但研究结果显示 免疫抑制剂对PBC的疗效并不确定 且可能存在药物不良反应 原发性胆汁性肝硬化 PBC 通过5个国家7个中心88例患者 观察UDCA单用 及联合免疫抑制剂治疗重度肝炎患者的疗效 结论 对UDCA治疗无应答且伴有重度界面性肝炎的患者 UDCA和免疫抑制剂联合治疗可提高有效率 ErsanOzaslan etal FactorsAssociatedWithResponsetoTherapyandOutcomeofPatientsWithPrimaryBiliaryCirrhosisWithFeaturesofAutoimmuneHepatitis J ClinGastroenterolHepatol 2014 12 5 863 869 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC 肝移植 肝移植是治疗终末期PBC唯一有效的方式 PBC患者肝移植的基本指征与其他肝病相似 即预计存活时间少于1年者 其主要条件包括 顽固性腹水 自发性腹膜炎 反复食管胃底静脉曲张破裂出血 肝性脑病 肝细胞癌 或难以控制的乏力 瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 表1GRADE系统证据质量及其定义 表2GRADE系统推荐强度等级 推荐意见 胆淤定义 胆淤诊断 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 诊断 原发性胆汁性肝硬化 PBC 1 病因不明的ALP和 或 GGT升高 建议常规检测AMA和 或 AMA M2 A1 2 对于AMA和 或 AMA M2阳性的患者 肝穿刺组织病理学检查并非诊断所必需 但是AMA AMA M2阴性患者 或者临床怀疑合并其他疾病如AIH 非酒精性脂肪性肝炎 需行肝穿刺活组织病理学检查 C1 3 符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC A1 反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高 血清AMA或AMA M2阳性 肝脏组织病理学符合PBC PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 治疗 原发性胆汁性肝硬化 PBC 5 有肝脏酶学异常的PBC患者 无论其组织学分期如何 均推荐长期口服UDCA13 15mg kg 1 d 1 A1 6 建议对疾病早期患者 病理学分期为 期 使用巴黎 标准评估生物化学应答 UDCA治疗1年后 ALP及AST 1 5 ULN 总胆红素正常 B1 对中晚期患者 病理学分期为 期 使用巴黎 标准评估生物化学应答 UDCA治疗1年后 ALP 3 ULN AST 2 ULN 胆红素 dl C1 4 肝脏酶学正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标 C2 7 对UDCA应答不完全的患者尚无统一治疗方案 UDCA联合布地奈德 贝特类药物 OCA可能有效 但长期疗效仍需进一步研究 C2 8 UDCA是否可用于AMA阳性但肝脏酶学指标正常的预防性治疗 尚无明确的证据 但如果组织学上有PBC证据 可开始UDCA治疗 C1 9 对终末期PBC患者建议行肝移植 指征包括 难治性腹水 反复发作的自发性细菌性腹膜炎 反复发作的静脉曲张破裂出血 肝性脑病 肝细胞癌 顽固性皮肤瘙痒 血清总胆红素超过6 dl 103 ol L A1 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 治疗 原发性胆汁性肝硬化 PBC PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 治疗 症状和并发症的治疗 原发性胆汁性肝硬化 PBC 10 对存在皮肤瘙痒的PBC患者首选消胆胺 推荐剂量为4 16g d 由于本药影响其他药物 如UDCA 地高辛 避孕药 甲状腺素 的吸收 故应与其他药物的服用时间需间隔4h B1 11 对乏力的患者首先应除外其他导致乏力的因素 莫达非尼可以减轻PBC患者的乏力症状 推荐剂量为100 200mg d C2 12 合并干燥综合征的患者需注意改变生活习惯和环境 对于干眼症的患者可使用人工泪液和环孢霉素A眼膏 对于药物难治性病例 可行鼻泪管阻塞并联合应用人工泪液 C1 13 建议补充钙及维生素D预防骨质疏松 成人每日元素钙摄入量800mg 绝经后妇女和老年人每日元素钙摄入量为1000mg 维生素D的成年人推荐剂量200IU d 老年人推荐剂量为400 800IU d C1 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 治疗 特殊情况 原发性胆汁性肝硬化 PBC 14 重叠综合征的诊断需满足两种疾病诊断标准中每种疾病至少两条 AIH诊断标准如下 1 ALT 5 ULN 2 IgG 2 ULN或SMA阳性 3 肝活组织检查显示中度到重度淋巴细胞浆细胞界面 C2 PBC诊断标准如下 1 ALP 2 ULN或GGT 5 ULN 2 AMA或AMA M2阳性 3 肝活组织检查显示汇管区胆管损伤 15 对于PBC AIH重叠综合征尚无统一治疗方案 以UDCA为一线治疗 无应答者联合免疫抑制剂治疗 C2 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC 家庭成员筛查 筛查及随访 PBC患者家庭成员发病的风险增加 其患病率为4 6 主要累及一级女性亲属 最常见的为姐妹和母女 尽管男性较少受累 但是母子 兄弟 姐弟 兄妹间的患病也有报道 通过筛查ALP以及AMA有助于诊断家庭成员中的病例 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC 长期随访 PBC患者需长期服用UDCA治疗 建议每3 6个月监测肝脏生物化学指标 以评估生物化学应答情况 并发现少数在疾病进程中有可能发展为PBC AIH重叠综合征的患者 对于肝硬化以及老年男性患者 每6个月行肝脏超声及甲胎蛋白检查 以筛查原发性肝细胞癌 每年筛查甲状腺功能 对于黄疸患者 如有条件可每年筛查脂溶性维生素水平 对于肝硬化患者应行胃镜检查 明确有无食管胃底静脉曲张 并根据胃镜结果及患者肝功能情况 每1 3年再行胃镜检查 根据患者基线骨密度及胆汁淤积的严重程度 每2 4年评估骨密度 筛查及随访 待解决的问题 推荐意见 胆淤定义 胆淤诊断 原发性胆汁性肝硬化 PBC 尽管近年来对PBC的研究不断深入 但该领域仍面临诸多问题和挑战 PBC的病因和发病机制尚未完全阐明 我国仍缺乏PBC的系统流行病学资料 对于合并AIH的患者 尚缺乏统一的诊断标准及治疗方案 对UDCA生物化学应答欠的患者预后较差 目前尚无确切有效的治疗方法 原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识 2015 安徽省感染病学会暨肝病学分会 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 primarysclerosingcholangitis PSC 是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征 慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病 目前常用磁共振造影及内镜逆行造影进行诊断 典型的胆管造影表现包括胆管不规则 多发局部狭窄和扩张 胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成串珠样改变 相当一部分PSC患者会伴发炎症性肠病 inflammatoryboweldisease IBD 目前发病机制不清 熊去氧胆酸 ursodeoxycholicacid UDCA 作为经验性治疗被使用 但尚无被批准的药物或较为成熟的治疗方案 PSC进展至终末期肝病时需要肝移植治疗 原发性硬化性胆管炎 PSC 流行病学 PSC呈全球性分布 但现有的流行资料主要来源于北美和欧洲等西方国家 研究结果显示PSC的发病率约为0 9 1 3 10万 患病率约为6 16 2 10万 北美和北欧国家PSC的发病率接近 亚洲和南欧国家报道的发病率及患病率相对偏低 PSC可发病于任何年龄 发病年龄高峰约为40岁 且多数为男性患者 男女之比约为2 1 女性的诊断平均年龄约为45岁 PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 PSC 发病机制 PSC发病机制尚不清楚 几项大规模的全基因组相关性分析报道了PSC的相关易感位点 人类白细胞抗原单体型与PSC的相关性也早有报道 PSC与IBD的密切相关提示自身免疫在PSC发病中具有作用 其他可能的发病机制包括 编码囊性纤维化跨膜受体基因发生突变以及反复发生的细菌感染 目前认为PSC是遗传易感者发生的一种免疫异常疾病 PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 PSC 临床表现 PSC定义 PSC诊治 推荐意见 PSC患者临床表现多样 可起病隐匿 15 55 的患者诊断时无症状 仅在体检时因发现ALP升高而诊断 或因IBD进行肝功能筛查时诊断 出现慢性胆汁淤积者大多数已有胆道狭窄或肝硬化 患者出现症状时 最常见的可能为乏力 但无特异性 常会被忽略而影响早期诊断 其他可能出现的症状及体征包括体质量减轻 瘙痒 黄疸和肝脾肿大等 黄疸呈波动性 反复发作 可伴有中低热或高热及寒战 突然发作的瘙痒可能提示胆道梗阻 患者还可伴有反复发作的右上腹痛 酷似胆石症和胆道感染 PSC的并发症包括门静脉高压 脂溶性维生素缺乏症 代谢性骨病等 还可伴有与免疫相关的疾病 如甲状腺炎 红斑狼疮 风湿性关节炎 腹膜后纤维化等 超过50 的PSC患者在出现临床症状后的10 15年年可因胆道梗阻 胆管炎 继发胆汁性肝硬化 肝胆管恶性肿瘤而需要肝移植治疗 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 实验室检查 血清生物化学 PSC的血清生物化学异常主要表现为胆汁淤积型改变 通常伴有ALP GGT活性升高 但并无明确诊断标准的临界值 血清转氨酶通常正常 某些患者也可升高约2 3倍正常值上限 显著升高的转氨酶水平需考虑存在急性胆道梗阻或重叠有自身免疫性肝炎 AIH 可能 在病程初期胆红素和白蛋白常处于正常水平 随着病情进展上述指标可能出现异常 疾病晚期可出现低蛋白血症及凝血功能障碍 原发性硬化性胆管炎 PSC 实验室检查 免疫学检查 1 血清免疫球蛋白 约有30 的患者可出现高 球蛋白血症 约50 的患者可伴有IgG或IgM水平的轻至中度升高 值得注意的是患者血清IgG4的水平 PSC患者可出现IgG4轻度升高 血清IgG4 135 dl可作为IgG4相关疾病包括IgG4相关硬化性胆管炎的血清学诊断标准之一 2 自身抗体 约超过50 的PSC患者血清中可检测出多种自身抗体 包括抗核抗体 ANA 抗中性粒细胞胞浆抗体 pANAC 抗平滑肌抗体 抗SMA 抗内皮细胞抗体 抗磷脂抗体等 但上述抗体一般为低滴度阳性 且对PSC均无诊断价值 PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 PSC 实验室检查 影像学检查 1 经内镜逆行性胰胆管造影 endoscopicretrogradecholangiopancreatography ERCP 胆道成像对于PSC诊断的确立至关重要 以往ERCP被认为是诊断PSC的金标准 尤其是对诊断肝外胆管及一级肝内胆管等大胆管型PSC上意义较大 PSC典型的影像学表现为肝内外胆管多灶性 短节段性 环状狭窄 胆管壁僵硬缺乏弹性 似铅管样 狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样表现 进展期患者可显示长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张 当肝内胆管广泛受累时可表现为枯树枝样改变 但ERCP为有创检查 有可能发生多种潜在的严重并发症如胰腺炎 细菌性胆管炎 穿孔 出血等 PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 PSC 2 磁共振胰胆管造影 magneticresonancecholangiopancreatography MRCP 过去10年中MRCP已逐渐取代了ERCP检查 MRCP属于非侵入性检查 具有经济 无放射性 无创等优势 目前已成为诊断PSC的首选影像学检查方法 PSC的MRCP表现主要为 局限或弥漫性胆管狭窄 其间胆管正常或继发性轻度扩张 典型者呈 串珠 状改变 显著狭窄的胆管在MRCP上显影不佳 表现为胆管多处不连续或呈 虚线 状 病变较重时可出现狭窄段融合 小胆管闭塞导致肝内胆管分支减少 其余较胆管狭窄 僵硬似 枯树枝 状 称 剪枝征 肝外胆管病变主要表现为胆管粗细不均 边缘毛糙欠光滑 PSC定义 PSC诊治 推荐意见 实验室检查 影像学检查 3 经腹超声检查 超声检查常作为肝胆道疾病首选方法 也是PSC疾病的初始筛查 PSC患者腹部超声检查可显示肝内散在片状强回声及胆总管管壁增厚 胆管局部不规则狭窄等变化 并可显示胆囊壁增厚程度与胆系胆汁淤积情况及肝内三级胆管的扩张情况等 实验室检查 影像学检查 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 PSC 诊断 由于缺乏特异性诊断标志物 故PSC严格的诊断标准尚未建立 本共识荐诊断标准为 1 患者存在胆汁淤积的临床表现及生物化学改变 2 胆道成像具备PSC典型的影像学特征 3 除外其他因素引起胆汁淤积 若胆道成像未见明显异常发现 但其他原因不能解释的PSC疑诊者 需肝活组织检查进一步确诊或除外小胆管型PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 PSC 鉴别诊断 PSC定义 PSC诊治 推荐意见 主要与继发性硬化性胆管炎相鉴别 继发性硬化性胆管炎常见病因包括胆总管结石 胆道手术创伤 反复发作的化脓性胆管炎 肿瘤性疾病 胰腺疾病 肝胆管寄生虫 IgG4相关性胆管炎 缺血性胆管病 肝动脉插管化疗 主要为 氟尿嘧啶 腹部外伤等 特别是PSC患者既往有胆管手术或同时患有胆道结石或肝胆管肿瘤时 两者的鉴别诊断很有难度 仔细地询问病史资料和病程中是否伴有IBD对于鉴别尤为重要 另外还需与其他胆汁淤积性疾病鉴别 如PBC AIH 药物性肝损伤 慢性活动性肝炎 酒精性肝病等 特别是有些不典型的PSC 血清ALP仅轻度升高 而转氨酶却明显升高 易误诊为AIH 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 治疗 药物治疗 UDCA是PSC治疗方面研究最广泛的药物 早期非对照的前瞻性研究显示小剂量UDCA可以改善PSC生物化学指标 临床症状和组织学表现 俞力军 熊去氧胆酸治疗原发性硬化性胆管炎的Meta分析 实用医学杂志 2010 6 26 992 评价应用UDCA治疗原发性硬化性胆管炎 PSC 的疗效及安全性 对全世界关于UDCA治疗PSC的随机对照试验进行荟萃分析 共纳入8项随机对照试验 累计465例患者 表3 UDCA对患者肝功能和症状的影响 结论 UDCA能显著改善PSC患者的肝功能 有改善肝脏组织学的倾向 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 结论 停药UDCA3个月后 导致胆汁淤积性参数显著升高 ALP指标升高75 6 GGT升117 9 胆红素上升50 ALT增长63 9 AST增长45 表明停药后患者肝脏生化学指标显著恶化 关于应用UDCA治疗原发性硬化性胆管炎 PSC 的患者停药后的前瞻性研究 EwaWunsch etal ProspectiveEvaluationofUrsodeoxycholicAcidWithdrawalinPatientsWithPrimarySclerosingCholangitis J Hepatology 2014 60 3 931 940 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 治疗 内镜治疗 由于胆汁排出受阻和病原微生物的过度生长 PSC患者易出现频发胆管狭窄和结石 PSC所致的胆道梗阻累及各级胆管树 从微观胆小管到肝外胆管 内镜治疗仅能针对较大的胆管 ERCP适用于肝外胆管及肝内大胆管的显性狭窄 可减轻皮肤瘙痒和胆管炎等并发症 并对胆管癌进行早期诊断 改善生存状况 球囊扩张 支架植入 经皮治疗 外科治疗 肝移植 其他治疗 合并急性细菌性胆管炎的患者可选用对胆道有高度渗透性的药物 结论 治疗组生存率明显高于Mayo模型组 治疗组1 3 5年生存率分别为97 87 和83 表明内镜球囊扩张提高PSB患者生存率 对63例PSC患者行内镜治疗 内镜治疗主要包括显性反复球囊扩张胆管狭窄内镜治疗后生存中位时间为34个月 以此来评估内镜下治疗对原发性硬化性胆管炎患者生存的影响 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 BALUYUTAR etal Impactofendoscopictherapyonthesurvivalofpatientswithprimarysclerosingcholangitis J GastrointestEndosc 2001 53 3 308 312 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 结论 PSC患者肝移植一年后复发的概率为5 20 复发后不影响患者的中期生存率 Oldakowska JedynakU etal RecurrenceofPrimarySclerosingCholangitisAfterLiverTransplantation J TransplantProc 200638 1 240 243 原发性硬化性胆管炎 PSC 推荐意见 诊断 对于具有胆汁淤积生物化学表现的患者 若胆道成像具备PSC典型表现 且除外其他原因所致者可诊断PSC A1 对于疑诊PSC患者 应进行胆道成像检查 且首选MRCP B1 肝活组织检查对于诊断胆道影像学检查无异常的小胆管型PSC患者是必需的 B1 推荐意见 胆淤定义 胆淤诊断 原发性硬化性胆管炎 PSC 推荐意见 诊断 4 对于诊断PSC 肝活组织检查不是必须的 但可以评估疾病的活动度和分期 还可用于协助判断是否重叠其他疾病如AIH等 B2 5 对于疑似PSC患者应检测AMA 以除外PBC B2 6 对于疑似PSC患者应至少检测1次血清IgG4 以除外IgG4 SC B2 推荐意见 胆淤定义 胆淤诊断 原发性硬化性胆管炎 PSC 推荐意见 胆淤定义 胆淤诊断 推荐意见 治疗 7 确诊PSC患者 可尝试使用UDCA治疗 C2 但不建议给予大剂量UDCA治疗 超过28mg kg 1 d 1 A1 8 对于主胆管显著狭窄 伴有明显胆汁淤积和 或 以胆管炎为主要症状的PSC患者 可行ERCP球囊扩张治疗以缓解症状 C1 9 不建议明显胆管狭窄的PSC患者支架置入常规治疗 严重狭窄患者可采用