Kappa受体激动剂在临床中应用

Kappa受体激动剂在临床中的应用 Thomas Sydenham 阿片 没有阿片医学将不过是个 跛子 阿片受体的分类 阿片受体 Nature 2012485 7398 321 326 doi 10 1038 nature10954 芬太尼类吗啡哌替啶 受体激动剂镇痛作用强但副作用明显 胃肠道症状 自主神经系统 恶心 呕吐 便秘嗜睡 认知能力下降幻觉 谵妄 呼吸抑制 痛觉过敏 成瘾中枢神经系统 口干症 尿潴留 体位性低血压瘙痒 多汗皮肤 受体激动后没有心脑保护效应 开发具有同样镇痛强度 但副作用 小的药物是人类的理想 Delta受体 Nature 2012 485 7398 400 404 doi 10 1038 nature11111 Delta受体 Delta受体激动剂对于炎症性疼痛具有较好的镇痛效应 DeltrophinII和SNC80明显缓解外周炎症造成的痛觉过敏DeltrophinII和DPDPE能够减缓坐骨神经损伤引起的神经痛新delta受体激动剂SB 235863能缓解炎症痛和神经病理性痛Delta受体激动剂的镇痛作用依赖mu受体的存在目前临床上还没有主要作用于delta受体的药物 Delta受体激动剂的心脑保护效应 DADLE对于脑缺血具有保护效应 Kappa受体 Nature 2012 485 7398 327 332 doi 10 1038 nature10939 Kappa受体激动剂 能通过血脑屏障但神经副作用可以耐受 Kappa受体激动剂的发展方向 肽类SalvinorinA 不能通过血脑屏障 ADL10 0101 受体激动剂 受体激动剂 受体激动剂 K受体激动剂与 受体激动剂 1 呼吸抑制轻 存在封顶效应2 很少引起胃肠活动减少和平滑肌痉挛3 躯体依耐性低 临床上的Kappa受体激动剂 目前还没有选择性的kappa受体激动剂至今临床上能用的均为部分激动剂布托啡诺喷他佐辛丁丙诺啡纳布啡 地佐辛 作用机制被证实 地佐辛镇痛作用完全由MOR NRI介导 即通过激动脊髓 阿片受体 MOR 占60 和抑制去甲肾上腺素重摄取 NRI 占40 而不涉及其他药理学机制 包括激动脊髓 阿片受体或 阿片受体及抑制5 羟色胺重摄取 与此前研究结果有别 布托啡诺 受体激动剂 受体激动拮抗剂 布托啡诺 25 4 1 布托啡诺激动 拮抗机制布托啡诺单独应用 主要通过激动 受体产生镇痛镇静作用 CommiskeyS FanLW HoIK etal Butorphanol effectsofaprototypicalagonist antagonistanalgesiconkappa opioidreceptors J JournalofPharmacologicalSciences 2005 98 2 109 与低浓度阿片受体激动剂 如舒芬太尼类 联用 镇痛效果相加 此时表现为激动作用 镇痛效果相加 1 张旭彤 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制 D 苏州大学 2016 2 CommiskeyS FanLW HoIK etal Butorphanol effectsofaprototypicalagonist antagonistanalgesiconkappa opioidreceptors J JournalofPharmacologicalSciences 2005 98 2 109 布托啡诺激动 拮抗机制 与大剂量阿片受体激动剂联用时 镇痛效果减弱 同时伴有阿片类戒断综合征 此时布托啡诺表现为拮抗作用 镇痛效果减弱 戒断反应 此时 体内大部分 受体被完全占据 布托啡诺抢占已被占据的 受体 布托啡诺激动 拮抗机制 1 ChenJC SmithER CahillM etal Theopioidreceptorbindingofdezocine morphine fentanyl butorphanolandnalbuphine J LifeSciences 1993 52 4 389 96 2 张旭彤 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制 D 苏州大学 2016 3 酒石酸布托啡诺注射液说明书 镇痛作用镇静作用降低瑞芬太尼的痛觉过敏治疗吗啡造成的瘙痒预防和治疗寒战术前应用减少芬太尼引起的呛咳反应喉罩置入更顺利产科术后镇痛应用更安全 布托啡诺的药理学作用 布托啡诺的镇痛作用 镇痛效价是吗啡的5 8倍 2mg布托啡诺 10mg吗啡 10mg地佐辛镇痛机制 25 4 1对于内脏痛的镇痛效果较好对于女性病人的镇痛作用更好小剂量舒芬太尼合用 增效作用 而非拮抗作用静脉注射后几分钟起效 30min达峰 持续3 4小时 布托啡诺的镇痛作用 腹部手术及妇科手术内脏痛发生率最高诺扬通过激动外周 受体对内脏痛起到镇痛作用明显减少术中牵拉反应显著降低内脏痛发生率并延长其出现时间 一项前瞻性 多中心队列研究 76名腹腔镜手术患者 手术用药物均相同 术后口服对乙酰氨基酚及NSAIDs入组标准 首次进行腹部手术 无中枢或外周感觉异常疾病内脏痛被定义为腹部的疼痛 可能是深的 迟钝的并且定位困难 类似于胆道疼痛发作躯体疼痛被定义为一种肤浅的疼痛 伤口疼痛 疼痛位于腹壁且疼痛可以 触摸 MortenRuneBlichfeldt Eckhardt etal Earlyvisceralpainpredictschronicpainafterlaparoscopiccholecystectomy PAIN 2014 155 2400 2407 术后12个月患者存在慢性疼痛 发生率高达12 躯体疼痛 术后一年无疼痛的病人术后一年发展为慢性疼痛的病人 内脏疼痛 术后早期内脏痛是慢性疼痛发生的独立危险因子 与慢性疼痛相关的多元线性分析结果注 VAS评分 视觉模拟评分法NS表示无明显差异MortenRuneBlichfeldt Eckhardt etal Earlyvisceralpainpredictschronicpainafterlaparoscopiccholecystectomy PAIN 2014 155 2400 2407 术后一年无疼痛的病人术后一年发展为慢性疼痛的病人 现代研究证明对内脏痛的管理主要是通过激动分布于外周的 阿片受体而实现的 MellarP Davis DrugManagementofVisceralPain ConceptsfromBasicResearch PainResearchandTreatment 2012 2012 265605 激动 阿片受体是管理内脏痛的重要途径 受体调节内脏痛 吗啡 SNC80 和 EMD61753 u62066 阿片受体激动剂对胃迷走神经传入纤维胃扩张反应 60mmHg 60s 的累积剂量 反应功能的总结JNeurophysiol 2000 83 2209 16 药物累积剂量 药物累积剂量 迷走神经反应功能 迷走神经反应功能 SoichiroIdeetal Abolishedthermalandmechanicalantinociceptionbutretainedvisceralchemicalantinociception inducedbybutorphanolin opioidreceptorknockoutmice Neuropharmacology 2008 54 8 1182 1188 布托啡诺通过激动 阿片受体有效治疗内脏痛 实验设计 选取 阿片基因敲除小鼠 腹腔注射醋酸造成内脏痛模型对照组注射生理盐水 布托啡诺组注射皮下注射3mg kg 布托啡诺 阿片受体拮抗剂组 注射布托啡诺3mg kg norBIN 拮抗剂 5mg kg 布托啡诺可以明显减少术中牵拉反应 12 黄雪花 布托啡诺 咪达唑仑和氟芬合剂对阑尾切除术中牵拉反应的抑制作用 上海交通大学学报 医学版 2008 28 7 598 698 798 硬膜外麻醉行阑尾切除术患者 n 68抑制牵拉反应评估分4个层次 优 良 较差 差有效率 优 良 组内患者总数 10 0 70 60 50 40 30 20 对照组 观察组 布托啡诺的镇静作用 合理利用 布托啡诺可预防术后躁动 拔管期躁动发生率 60 15 0 321 对照组 观察组 拔管期躁动评分 P 0 05 试验设计选择全麻行上腹部手术患者 每组20例 观察组于手术结束前5min静脉注射布托啡诺20 g kg 对照组静脉注射生理盐水2mL CHER P ZHANGX WANGQ X etal Butorphanolinthepreventionandtreatmentofemergenceagitationaftergeneralanaesthesia PracJMed Pharm 2009 26 7 17 19 布托啡诺联合氟比洛芬酯预防瑞芬太尼引起痛觉过敏的临床研究 患者满意度 联合用药组最高 痛敏的面积 单独布托啡诺及联合用药均有效 前臂内侧及伤口周围机械痛阈值改变 术前应用布托啡诺显著降低芬太尼引起的呛咳反应 P 0 01 布托啡诺 芬太尼组 芬太尼组 研究分组 100例择期手术患者 随机分为两组 n布托啡诺 芬太尼组 n芬太尼组 50研究设计 布托啡诺 芬太尼组静脉给予布托啡诺1mg 芬太尼组静脉给予生理盐水1mg 两组患者给药5min后均静脉给予芬太尼5 k kg 2s内静注完毕 随后观察1min内呛咳反应的发生率研究结果 芬太尼组呛咳反应的发生率高达80 而布托啡诺联合芬太尼组呛咳反应发生率仅有4 两组具有显著统计学差异 张钧 布托啡诺对芬太尼诱发呛咳反应的临床研究 重庆医学 2010 39 4 432 434 布托啡诺能够更有效抑制术中寒战 抑制术中寒战有效率 p 0 05 研究设计 一项随机双盲前瞻性研究研究分组 n布托啡诺组 n曲马多组 n可乐定组 50给药剂量 患者术中颤抖时静脉给予布托啡诺1mg 曲马多50mg 可乐定150 g研究结果 布托啡诺抑制寒战有效率高达83 Controlofshiveringwithclonidine butorphanol andtramadolunderspinalanesthesia acomparativestudy LocalandRegionalAnesthesia 2011 429 34 布托啡诺能有效防治吗啡引起的瘙痒 布托啡诺对瘙痒发生率的影响 研究设计 共分析十六个 795例 随机对照试验 包括使用布托啡诺与安慰剂对比和布托啡诺与吗啡对比的试验研究结果 连续硬膜外和静脉输注布托啡诺均能减少瘙痒的发生 硬膜外RR 0 22 静脉RR 0 24 现代研究证明激动 受体产生瘙痒 激动 受体则产生抗瘙痒作用 1 Bo XiangDu etal Butorphanolpreventsmorphine inducedprurituswithoutincreasingpainandothersideeffects asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrials 2013 7 28 907 9172 BiroT KoMC BrommB etalHowbesttofibhtthatnastyitch fromnewinsightsintotheneuroimmunological neuroendocrine andneurophysiologicalbasesofpruritusofpruritustonoveltherapeuticapproaches J ExpDematol 2005 14 6 225 240 剖宫产术后需要额外考虑的问题 布托啡诺每次肌注2mg 1天4次 或口服8mg乳汁中最大剂量仅为4 g L 布托啡诺在血清和乳汁中的浓度 母婴间传递的研究 6名健康产妇分娩前14 63小时肌注布托啡诺一次或两次 剂量为1或2mg分娩后取母婴脐带血 可以凝结 离心后收集血清 立即冻存于 20 初乳 乳汁分泌研究 12名健康哺乳期产妇在产后79 20小时给予6位产妇肌注单剂量布托啡诺酒石酸盐2mg 在产后68 36小时给予6位产妇口服单剂量布托啡诺酒石酸盐8mg 4mg药片2片 每次肌注2mg或口服8mg的布托啡诺 每日4次 在全日分泌的乳汁 1L 中可达到最大剂量4 g L 4公斤的婴幼儿口服4 g布托啡诺相当于70公斤成人口服0 07mg的布托啡诺 口服生物利用度仅有5 17 这个剂量几乎可忽略 Syracuse Humanperinataldistributionofbutorphanol AMJObstetGynecol 1980 7 21 797 800 说明书上布托啡诺用于哺乳期妇女安全系数最高 布托啡诺的不良反应 呼吸系统 呼吸抑制轻微仅为吗啡的1 5 且具封顶效应循环系统 对心率和血压无明显影响胃肠道系统 恶心呕吐发生率低 仅为芬太尼 舒芬太尼的1 3 对胃肠功能抑制轻微嗜睡 1 HeelRC BrogdenRN SpeightTM AveryGS Butorphanol areviewofitspharmcologicalpropertiesandtheraputicefficacy Drugs 1979 17 81 110 2AHFS 2005 AHFSDrugInformation2005 AmericanSocietyofHealthSystems Bethesda MD 3 AlfentanilCausesLessPostoperativeNauseaandVomitingthanEquipotentDosesofFentanylorSufentanilinOutpatients Anesthesiology 1999 91 6 1666 布托啡诺的药代动力学 给药方式i v i m 起效时间1 5min 平均3min 10 15min 达峰时间30min30 60min 作用时间3 4h3 4h llll1 2 可以通过血脑屏障 胎盘屏障 乳汁中存在 哺乳期妇女每次肌注2mg 每日4次 乳汁分泌量为4 g L 4kg婴儿每日摄入4 g布托啡诺约等于70kg的病人口服0 7mg的布托啡诺布托啡诺口服生物利用度5 17 婴儿的摄入量很可能无临床意义 1 2 Kenneth Humanperinataldistributionofbutorphanol AmJObsterGynecol 1980 797 800 诺扬说明书 肝脏95 老年患者及肝肾功能不全的患者应用时 起始剂量应减量 布托啡诺的药代动力学经肝肾代谢 羟基化布托啡诺 肾75 胆汁11 14 粪15 布托啡诺的临床应用 术中 麻醉诱导期 布托啡诺0 02 0 04mg kg 1 2mg 于给予静脉麻醉剂前10分钟静脉注射麻醉维持期 手术结束前1h注射0 02 0 04mg kg 1 2mg 人工流产等门诊短时手术 术前5min 静注10 g kg 0 5 0 75mg 1 长效镇痛 防止术后躁动 2 防止瑞芬太尼引起的痛觉超敏 3 管理内脏痛 防治术后慢性疼痛 4 恰当利用其镇静作用 提高恢复期的质量 对于大手术后镇痛 术后 对于中小手术 剖宫产术后后镇痛 8 12mg入100ml生理盐水 2ml h 冲击量2ml 次 锁定时间10 15分 持续泵注48h 与强阿片类药物联用 有利于降低强阿片类药物引起的呼吸抑制 恶心 呕吐等副作用 但不用于阿片成瘾或阿片耐受的病人 联合使用 诺扬10 12mg 芬太尼0 3 0 5mg 舒芬太尼50 150 g 加100mL生理盐水 每小时泵注2mL 冲击剂量2mL 次 使用48h 1 有效镇痛且不良反应发生率低 安全性高2 管理内脏痛 预防术后慢性疼痛 右美托咪定联合布托啡诺 独特机制 更有效镇痛 FunaiY etal Pain 2014March 155 3 617 628 于颜锋 等 中国医师进修杂志 2013 36 21 29 32 艾贝宁联合诺扬用于PCA 更少不良反应发生率 各组Dex 艾贝宁 组 与对照组相比 P 0 05 一项研究纳入80例择期全麻下经腹子宫全切术患者 探讨右美托咪定对术后布托啡诺自控镇痛患者疼痛的影响 廖玉巍 等 国际麻醉学与复苏杂志 2013 34 1 28 30 常江涛 孙巧霞