中药抗心律失常作用研究进展

中药抗心律失常作用研究进展 葛郁芝 心律失常的发生机制西药抗心律失常单味中药抗心律失常复方中药抗心律失常中西药物对心室重构和心律失常的联合治疗中药抗心律失常的作用机制中药抗心律失常存在不足 心律失常的发生机制 机制 1 促进 窦性心动过速 药物 降低冠状动脉血流量 抑制植物神经中枢造成低血压 窦性心动过速 ST T改变 机制 2 心脏异质性和心律失常 心脏异质性和心律失常 机制 3 Ca2 超载 脂质过氧化 心肌损害 造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细胞内钙超载 造成心肌损害 影响心肌复极过程 造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细胞内钙超载 造成心肌损害 影响心肌复极过程 机制 4 触发活动 机制5 拓扑异构酶 干扰 Mg2 螯合 QT间期延长 机制6 干扰 QT间期延长 TDP HERG基因 Ikr KCNH2钾通道 阿米替林和氟西汀 增强 Brugada心电图改变 机制 治疗剂量的卡马西平 延长心肌传导纤维的APD延长房室传导 三氧化二砷 他莫昔芬 增加 QRS波增宽QT间期延长ST段压低T波扁平多源性室速 QT间期延长诱导Tdp 西沙必利 胆碱分泌增多 Tdp Currentsofsodium calciumandpotassiumchannelsunderlietheatrialandventricularactionpotential 西药抗心律失常 第一类抗心律失常药物又称膜抑制剂 有膜稳定作用 能阻滞钠通道 抑制0相去极化速率 并延缓复极过程 又根据其作用特点分为三组 a组对0相去极化与复极过程抑制均强 代表药物有奎尼丁 普鲁卡因胺 b组对0相去极化及复极的抑制作用均弱 代表药物有美西律 苯妥英钠和利多卡因等 c组明显抑制0相去极化 对复极的抑制作用较弱 代表药物氟卡尼 恩卡尼 普罗帕酮和莫雷西嗪等 类抗心律失常药在临床应用最早也最广泛 a类对各类快速性心律失常疗效好 但副作用也较多且较为严重 b类主要适用于室性心律失常 疗效好副作用轻 c类系近几年发展起来的较新的一类抗心律失常药 抗心律失常谱广且疗效好副作用轻 第二类抗心律失常药物即 肾上腺素受体阻滞剂 其间接作用为 受体阻断作用 而直接作用系细胞膜效应 具有与第一类药物相似的作用机理 这类药物有 心得安 氨酰心安 美多心安 心得平 心得舒 心得静 类药物主要用于治疗室上性心律失常以及增高有关的室性早搏 第三类抗心律失常药物系指延长动作电位间期药物 可能系通过肾上腺素能效应而起作用 具有延长动作电位间期和有效不应期的作用 其药物有 溴苄铵 乙胺碘呋酮 类药物三起三落 目前已成为临床常用的抗心律失常药 第四类抗心律失常药物系钙通道阻滞剂 主要通过阻断钙离子内流而对慢反应心肌电活动超抑制作用 其药物有 异搏定 硫氮艹卓酮 心可定等 类药物主要用于治疗室上性心动过速 也用于治疗分支性室性心动过速 第五类抗心律失常药物即洋地黄类药物 其抗心律失常作用主要是通过兴奋迷走神经而起作用的 代表药物有西地兰 毒毛旋花子甙K 地高辛等 除以上五类抗心律失常药物外 还有司巴丁 卡泊酸 门冬氨酸钾镁 阿马灵 安地唑啉 常咯啉 醋丁酰心安 心得宁等 表1 各类药物的电生理特点 单味中药抗心律失常 中药抗心律失常目前在临床上已得到了普遍的认可 据报道有131味中药都具有一定程度的抗心律失常作用 其中包括 甘松 人参三醇皂甙 三七 西洋参 关附甲素 白花胡甲素 前胡丙素 小檗碱 红花黄素 钩藤碱 粉防己碱 苦参 山楂 丹皮酚 葛根等 调节钠通道的药物盐酸关附甲素已于2005年获国家西药一类新药证书 相关研究仍在继续进行之中 目前作用于钙通道的中药以阻滞剂居多 如甘松 银杏苦内酯b 中药不仅阻断l型钙通道 还阻断t型钙通道 中药钙通道激动剂很少 l型钙通道的激活 可以增加心肌收缩力 甘草次酸和红花黄素增加l型钙通道电流 异马钱子碱显著激动t型和l型钙通道 甘松 银杏苦内酯 增加 钾通道抑制剂有小檗碱等 钾通道激动剂有前胡素和粉防己碱 抗心律失常中药相关中医病症病机与心律失常的发病机制在心肌细胞水平的相关性研究还是空白 这方面的研究实验动物离体单个心肌细胞在生理状态和病理状态的药理研究与人体整体心脏心律失常之间的相关性也有许多有待探讨的问题 甘松 甘松为败酱科植物甘松和宽叶甘松的根和根茎 甘松别名甘香松 香松 甘松有理气止痛 醒脾健胃的功效 另外 研究发现甘松有抗心律失常的作用 1 甘松挥发油对钠电位有明显阻滞作用 随剂量增加而增加 随膜电位越低而作用加强 提示临床可用于心肌缺血导致膜电位降低而诱发的心律失常2 甘松挥发油对I V G V曲线有向超极化移位的影响 对快Na 通道加速失活与抑制激活的作用 Na失活是可逆性 3 HEK细胞Nav1 5电流频率依赖性阻滞恢复与频率 电压高低有关 快钠电流失活随钳制电压降低而加重并呈现负相关4 甘松挥发油呈浓度依赖性抑制Ito电流 随着浓度增加阻断作用增强Ito的I V曲线下移 Ito失活曲线有明显影响 给药后失活曲线明显左移 减少Ito电流使心室肌细胞复极化减慢 延长心室肌细胞动作电位有效不应期5 甘松挥发油可通过浓度依赖性地抑制大鼠心肌细胞膜L型钙通道电流 使I V曲线上移 使激活曲线右移 提高激活电位 失活曲线左移 失活速度加快 从而利于抑制触发电位发生 甘松挥发油 甘松 抑制 抑制 抑制 Fig1 ReversibleBlockadeofsodiumcurrentsby10ppmofVONCBa Electrogramamplitudeasthecontrolstateb Theperfusionof10ppmofVONCBc Washoutrecoverystate Fig2 A ShowthemembranecurrentinhibitionstateindifferentconcentrationsofVONCB 3 10ppm andHp 80mv theamount effectcurvebyHill sequation theHill scoefficientwas1 96whenEC50valueis4 2ppm Fig3 TheeffectsofVONCBonI V G VA TheoriginaldataofI Vcurveofthecurrent 100to 60step10mv pulse15msHp 140 Fig4 TheeffectsofVONCBonI V G VB Nacurrentpeakpotential INa bydepolarizationfunctionforeachsteppoint Em calculatedpointsforIVcurvesC conductance voltage GV relationscurvesVg1 2show10min 20min and30minwashingpotentialsare 60mV 56 4mV 67mV Slopeis5 8 5 2mV e foldincreaseinsodiumconductanceIllustration2CisanaturaltimetomovethedisplaycontrolVg1 2tochange Fig5 TheeffectsofVONCBonthefastinactivationofNa channelsandtheimpactofnaturaltime dependentinactivationcomparedA originalplanfastNachannelinactivation HIcurve thedepolarizationimpulse 140mvto0mv step10mV Fig6 TheeffectsofVONCBonthefastinactivationofNa channelsandtheimpactofnaturaltime dependentinactivationcomparedB byequationItest Imax 1 1 exp V V1 2 k parameterV1 2 83mV k 7asthecontroldataC VONCBV1 2change solidcircles andcontroltheimpactofnaturaltime dependentinactivationcurve hollowcircles Fig7 电压钳制 140mV 两次剌激脉冲间隔时间 钠电流对频率依赖性阻滞反应 间隔16ms钠内向电流明显降低 而间隔36 5ms时则内向电流完全恢复正常 两次刺激曲线完全重叠 Fig8 不同电压下 两个刺激不同时间间隔时所测的NEKNav1 5电流的变化曲线 电压钳制 90 140mV 频率依赖性阻滞恢复时间曲线不同 140mv降低60 130mv降低85 120mv降低95 而 90mv 100mv明显降低 钳制电压低时影响更显著 Fig9 不同电压钳制状态下HEK细胞Nav1 5快 慢钠通道失活比较 快钠电流失活随钳制电压降低而加重 并呈现负相关 r 0 97 p 0 01 慢钠电流失活随钳制电压变化则较小 尤其在低电压钳置 80 90 100 变化不甚明显 Fig10 甘松挥发油大鼠心肌细胞膜Ito电流密度 电压曲线的影响 电压 70mV时 甘松挥发油 6 g g 使Ito峰值电流降低约50 p 0 05 Fig11 甘松挥发油 6 g g 对大鼠心室肌细胞膜Ito的失活曲线 Fig12 甘松挥发油对大鼠心肌细胞L型钙电流I V关系曲线的影响 在浓度为10 g g时 给药后电流密度抑制约为45 7 3 5 n 5 P 0 01 使心肌细胞L型钙电流 电压曲线上移 但激活电位 峰电位及反转电位无改变 Fig13 L型钙电流激活曲线的影响 浓度为10 g g甘松挥发油使L型钙通道激活曲使激活曲线右移 给药前后的半数激活电压 V1 2 比 P0 05 表示甘松挥发油10 g g并不会影响电流激活的速度 而只是提高了其激活电位 Fig14 甘松挥发油对大鼠心肌细胞L型钙通道电流失活曲线的影响 甘松挥发油 10 g g 给药前后的半数失活电压 V1 2 比 P 0 05斜率因子 S 比 P 0 05 说明10 g g甘松挥发油不仅降低了通道失活的膜电位 而且失活的速度加快 人参皂苷具有胺碘酮样作用 有研究表明 当苷元不同 连接糖的数目相同时 其抗心律失常的活性顺序为 原人参三醇型 齐墩果酸型 原人参二醇型 人参皂苷Re Re属三醇型皂苷 对异丙肾上腺素致家兔室性心律失常具有保护作用 对大鼠缺血再灌注致心律失常具有对抗作用 能够使心律失常出现的时间推迟 持续时间缩短 并降低心律失常 人参皂苷Re 人参 人参皂苷Re结构式 三七总皂苷 PNS PNS对多种药物诱发的心律失常有保护作用 其作用机制可能为延长豚鼠心房肌细胞的动作电位时程 APD 和有效不应期 ERP 非竞争性对抗异丙肾上腺素 发现该作用不为阿托品抑制 机制不是通过竞争性阻断肾上腺素 2受体或兴奋M2胆碱受体所致 而是与心肌的直接抑制有关 三七 三七总皂苷的主要成分是PDS和PTS PDS能明显对抗乌头碱和氯化钡诱发大鼠的室性心律失常及乙酰胆碱混合液诱发的小鼠房颤 在家兔和大鼠的心电图实验中发现 PDS有负性频率和负性传导作用 PTS对乌头碱 氯化钡 肾上腺素及冠脉结扎诱发的心律失常具有明显的对抗作用 作用迅速且较强 在乌头碱诱发的心律失常模型中 PTS能使大部分动物恢复为窦性心律 且呈现剂量依赖性 三七总皂苷的抗心律失常作用可能来自于PDS和PTS 苦参的活性成分为生物碱类和黄酮类物质 前者包括苦参碱 matrine Mat 氧化苦参碱 oxymatrine OMT 金雀花碱 cytisine 槐定碱 sophoridine 等 其中以苦参碱和氧化苦参碱的作用显著 苦参 SophoraflavescensAit 大鼠静注苦参碱可显著对抗乌头碱 氯化钡诱发的心律失常 且对乌头碱诱发的心律失常作用尤佳 在冠脉结扎诱发的心律失常中 预先给苦参碱能同时延长缺血区和正常区心肌ERP 减少室颤的发生 在结扎后给药 对缺血区作用不明显 但明显延长了正常区ERP 加剧了ERP的不均一性 提示苦参碱延长ERP是其抗心律失常的作用机制 同时在人体腔内电生理研究中也发现同样的现象 也为苦参碱的作用机制研究提供了一定的依据 OMT为一种喹诺里西啶类生物碱 能显著对抗乌头碱 哇巴因 氯化钙 冠脉结扎诱发的实验性心律失常 目前以OMT为主要成分的心律宁已应用于临床治疗室性早搏和阵发性心动过速 但其抗心律失常作用机制尚需深入研究 关于苦参的研究 复方中药抗心律失常 复方中药抗心律失常目前在临床上也有很多应用 如稳心颗粒 参松养心胶囊 麝香保心丸 复方丹参滴丸 冠心苏合丸 银杏叶片等 国内已作研究的复方制剂有炙甘草汤 参附注射液 参附汤 参松养心胶囊 稳心颗粒 芪玄益心胶囊 心悸宁胶囊等 复方研究尽管复杂 但意义重大 中药尤其是复方制剂成分复杂 体外实验结果需要分析的影响因素众多 缺乏严格对照 其结论一直很难为中药学界所承认 血清药理学由日本学者岩问裕子在1986年提出 国内希望以此作为体外实验的一般方法 研究显示 许多中药成分经过生物转化变成代谢产物后才有生物活性 中药复方代谢研究 尤其是代谢产物的研究还处于起始阶段 探索适合于中药复方代谢分析的一般方法是阐明其药理机制的重要前提 稳心颗粒是以党参为君药 黄精为臣药 与三七 琥珀 甘松配伍制得的纯中药 能预防乌头碱 氯化钡 肾上腺素诱发的心律失常 致心律失常可能性很小 膜片钳技术发现其对大鼠心室肌细胞瞬时外向钾电流 Ito 具有显著的抑制作用 对大鼠心室肌细胞L型钙电流具有浓度依赖性的抑制效应 可避免因动作电位时程延长而发生兴奋性折返 进而减少心律失常的发生 推测为其抗心律失常作用机制 参松养心养胶囊是由人参 麦冬 甘松等12味中药组成的复方制剂 可以明显抑制药物诱发的心律失常 在其机制研究中发现 其对ICa L 钠通道电流 INa Ito 慢激活延迟整流钾电流 Iks 和内向整流钾电流 Ik1 心室肌离子通道均具有不同程度的阻滞作用 参松养心胶囊抗心律失常作用可能与调控多种离子通道有关 复方刺五加注射液是由刺五加叶总皂苷与西洋参叶二醇组皂苷为原料按1 1配伍研制的复方注射液 其对氯化钡 哇巴因 乌头碱所致心律失常有明显对抗作用 对心律失常的作用与维拉帕米相一致 提示复方刺五加注射液可能通过钙通道阻滞作用发挥抗心律失常作用 而与钠通道无明显相关性 律复康胶囊是由红参 麦冬 沙参 龙眼肉 龙齿等组成 能够显著提高电刺激致家兔心律失常模型的电压水平 说明律复康胶囊对电刺激致家兔心律失常模型有一定对抗作用 其作用机制有待于进一步研究 中西药物对心室重构和心律失常的联合治疗 2005年发布的LIFE研究结果表明 在高血压合并房颤和左心室肥大患者中 氯沙坦能够减少新发房颤的产生 提示血管紧张受体阻断剂在预防房颤和修复结构重构中的作用 张运院士研究团队在2005年报告 经半年给予持续性房颤的复律病人贝那普利和胺碘酮联合治疗 明显减少房颤的复发 超声心动检查见该组病人的左房内径减小 左房内压降低 RAS激活受到抑制 这些成为防止房颤复发的机制 中西医结合和中医药的伟大宝库将是我们进行心律失常 治本 研究的思想武库和物质 技术基础 中药抗心律失常作用机制 对自主神经功能的影响 自主神经主要指交感神经和副交感神经 心脏自主神经功能失调可以引起各种心律失常 中药抗心律失常机制可以为抑制交感神经 使外周交感传出放电减弱 引起血压降低和心率减慢 从而起到抗心律失