KDIGO肾小球疾病免疫治疗新进展

肾小球疾病免疫治疗新进展2011 KDIGO指南解读 KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes 改善全球肾脏疾病预后 KDIGO 现任主席 由上至下 Kai UweEckardt MDGarabedEknoyan MDNorbertLameire MD AsaGlobalLeader 已颁布KDIGO国际指南 KDIGO指南推荐等级 循征依据等级 内容 肾小球疾病与免疫抑制剂狼疮性肾炎膜性肾病KDIGO指南循证讨论IgA肾病膜性肾病微小病变肾病局灶节段性肾小球硬化狼疮性肾炎他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展基础研究临床应用研究 肾小球疾病与免疫抑制剂 狼疮性肾炎 LN 与免疫抑制剂 膜性肾病 MN 与免疫抑制剂 吗替麦考酚酯 MMF 利妥昔单抗 RTX 吗替麦考酚酯 利妥昔单抗 他克莫司 TAC 序贯利妥昔单抗 狼疮性肾炎能否 缓解 对患者存活率有重要影响 完全缓解 肌酐 1 4mg dL 蛋白尿 0 33g 天 部分缓解 相对于基线 肌酐增加 25 蛋白尿降低50 即 1 5g 天 无缓解 Chen YE etal ClinJAmSocNephrol2008Jan 3 46 53 PresentedbyGabrielContreras UniversityofMiami USA 狼疮性肾炎 针对86例重型LN患者近17年的回顾性研究 肾病复发 严重影响狼疮性肾炎患者长期预后 MoroniGetal KidneyInt 1996Dec 50 6 2047 53 PresentedbyGabrielContreras UniversityofMiami USA 针对70例LN患者为期30年的回顾性研究 狼疮性肾炎 MMF用于狼疮性肾炎诱导治疗疗效与环磷酰胺相当 感染发生率更低 PresentedbyGabrielContreras UniversityofMiami USA 狼疮性肾炎 MMF ChanTMetal NEnglJMed 2000Oct19 343 16 1156 62 WeixinH etal ChinMedJ2002 115 705 9 OngLMetal Nephrology Carlton 2005Oct 10 5 504 10 GinzlerE etal NEnglJMed 2005Nov24 353 21 2219 28 SinclairAetal Lupus 2007 16 12 972 80 MMF用于LN维持治疗 疗效与硫唑嘌呤相当 优于环磷酰胺 感染发生率更低 PresentedbyGabrielContreras UniversityofMiami USA ContrerasGetal NEnglJMed 2004Mar4 350 10 971 80 SinclairAetal Lupus 2007 16 12 972 80 狼疮性肾炎 MMF 利妥昔单抗 抗CD20单克隆抗体 FDA已批准RTX用于 CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤类风湿关节炎RTX已应用于 肾小球疾病的非对照研究SLE和LN的 非 随机对照研究 狼疮性肾炎 RTX PresentedbyGeraldBColumbiaUniversity USA Fc RI Fc RII Fc RIII B细胞 RTX单药治疗系统性红斑狼疮总有效率为71 PresentedbyGeraldBColumbiaUniversity USA ArthritisRheum 2010Aug 62 8 2458 66 136例SLE患者RTX治疗6 3个月时的疗效结果 狼疮性肾炎 RTX 52周肾脏反应 LUNAR研究 MMF RTXvs MMF对LN疗效无差异 LUNAR研究是评估RTX对LN疗效的最大的随机 安慰剂对照临床研究52周研究终点无统计学差异 尽管RTX组获得反应的患者数更多 57 vs 46 两组不良反应和严重不良反应事件发生率相似 PresentedbyGeraldB Appel ColumbiaUniversity USA 平均MMF剂量 安慰剂组 2 4 0 62g RTX组 2 7 0 41g 狼疮性肾炎 RTX 小结 狼疮性肾炎能否缓解 以及是否复发严重影响患者长期存活率 MMF用于狼疮性肾炎诱导治疗疗效与环磷酰胺相当 感染发生率更低 用于维持治疗 疗效与硫唑嘌呤相当 但优于环磷酰胺 感染发生率更低 但仍需要大型RCT研究加以验证 RTX单药治疗复发或难治性狼疮性肾炎 总有效率为60 70 LUNAR研究显示 MMF联合RTXvs MMF联合安慰剂对狼疮性肾炎疗效无差异 狼疮性肾炎 肾小球疾病与免疫抑制剂 狼疮性肾炎 LN 与免疫抑制剂 膜性肾病 MN 与免疫抑制剂 吗替麦考酚酯 MMF 利妥昔单抗 RTX 吗替麦考酚酯 利妥昔单抗 他克莫司 TAC 序贯利妥昔单抗 膜性肾病的治疗原则 膜性肾病 PresentedbyDanielCattran MMF单药对膜性肾病缓解率低 联合激素疗效与氮芥相当 PresentedbyDanielCattran MMF单药治疗似乎是无效的 小样本研究提示与MMF 激素联合用药其疗效与氮芥 激素相当 膜性肾病 MMF ChanTMetal Nephrology Carlton 2007Dec 12 6 576 81 DussolBetal AmJKidneyDis 2008Oct 52 4 699 705 MMF联合糖皮质激素治疗膜性肾病缓解率与环磷酰胺相当 但复发率更高 膜性肾病 MMF 18个月内复发率接近100 短期毒性小于环磷酰胺 PresentedbyDanielCattran 利妥昔单抗长期治疗可有效缓解膜性肾病 FervenzaFCetal ClinJAmSocNephrol 2010Dec 5 12 2188 98 PresentedbyDanielCattran 膜性肾病 RTX TAC RTX序贯治疗有效缓解膜性肾病 给予TAC RTX375mg m2x4或1000mgx2 给予RTX后 TAC在3 6个月内逐渐减量随访29m 100 的患者部分缓解 近90 的患者无需使用免疫抑制剂 PresentedbyManuelPragaHospitalsValld Hebr n 12deOctubre 膜性肾病 序贯治疗 小结 MMF单药对膜性肾病缓解率低 总缓解率33 4 联合激素疗效与氮芥相当 总缓解率 63 6 vs66 7 但复发率高 利妥昔单抗单药有效缓解特发性膜性肾病持续性蛋白尿 长期治疗亦可有效缓解膜性肾病 可能是一种有前途的治疗方案 TAC RTX序贯治疗可有效缓解膜性肾病 减少复发 29M持续缓解率达100 膜性肾病 内容 肾小球疾病与免疫抑制剂狼疮性肾炎膜性肾病KDIGO指南循证讨论IgA肾病膜性肾病微小病变肾病局灶节段性肾小球硬化狼疮性肾炎他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展基础研究临床应用研究 KDIGO指南 肾小球肾炎讨论版 IgA肾病 IgAN 膜性肾病 MN 微小病变肾病 MCD 局灶节段肾小球硬化 FSGS 狼疮性肾炎 LN 抗蛋白尿及抗高血压治疗 当蛋白尿 1g d时 推荐长期使用ACEi或ARB治疗 1B 当蛋白尿为0 5 1g d时 建议ACEi或ARB治疗 儿童 0 5 1g d 1 73m2 2D 若可耐受 建议ACEi或ARB逐渐加量 直至尿蛋白1g d者 血压达标值应为 125 75mmHg 未分级 IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 激素 建议持续蛋白尿 1g d ACEi或ARB等支持治疗3 6月无效 及GFR 50mL min患者接受6个月的激素治疗 2B IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA 除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 2D 不建议GFR 30mL min的患者使用免疫抑制治疗 除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 2C 不建议IgAN患者使用MMF 2C PresentedbyPhilipK T Li 免疫抑制剂 IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 IgA肾病 IgAN 膜性肾病 MN 微小病变肾病 MCD 局灶节段肾小球硬化 FSGS 狼疮性肾炎 LN KDIGO指南 肾小球肾炎讨论版 苯丁酸氮芥联合激素有效提高MN患者生存率 稳定肌酐水平 PonticelliCetal KidneyInt 1995Nov 48 5 1600 4 2010ASNPresentedbyVivekanandJha 81例患者为期10年的随机对照研究 CTX联合激素显著提高膜性肾病患者缓解率及存活可能性 Jhaetal JAmSocNephrol 2007Jun 18 6 1899 904 93例MN患者为期10年的随机对照研究 2010ASNPresentedbyVivekanandJha 膜性肾病的初始治疗 推荐隔月交替口服 静脉激素联合口服烷化剂治疗6个月 1B 与苯丁酸氮芥相比 建议使用CTX 2B 推荐初始方案后进行至少6个月的保守治疗 除非肾功能恶化 再对患者缓解情况进行评估 1C 不推荐激素单药 1B 不建议MMF单药 2C RTX 2D ACTH 2C 用于初始治疗 PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute INDIA 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病初始治疗替代方案 对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者 推荐使用CsA或TAC至少6个月 1C 若CNI类药物治疗6个月未获得缓解 建议终止其治疗 2C 获得CR或PR后 建议在4 8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50 并维持至少12个月 2C 初始治疗中若出现难以解释的肌酐升高 20 现象 建议对CNI血药浓度进行监测 未分级 PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute INDIA 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病 建议对烷化剂初始治疗抵抗者使用CNI类药物 2C 建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物 2C 建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案 2D 如果初始治疗使用激素 烷化剂 6个月方案 建议复发时该方案仅重复使用1次 2B PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute INDIA 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 KDIGO指南 肾小球肾炎讨论版 IgA肾病 IgAN 膜性肾病 MN 微小病变肾病 MCD 局灶节段肾小球硬化 FSGS 狼疮性肾炎 LN 微小病变肾病 推荐激素用于肾病综合征的初始治疗 1C 建议剂量为1mg kg d 最大剂量80mg 或隔日2mg kg 最大剂量120mg 2C 建议高剂量激素维持治疗 如获得CR 则治疗不少于4周 如未获得CR 治疗不超过16周 2C 建议获得CR后 逐步撤除激素并至少持续24周 2D 建议对高剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药物 2D 建议对非反复复发的复发患者重复使用初始疗程的激素类药物 2D 建议有急性肾损伤的患者使用激素类药物治疗 2D PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute INDIA 微小病变肾病 KDIGO指南推荐意见 反复复发 激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病 反复复发 激素依赖MCD激素抵抗MCD PresentedbyJaiRadhakrishnan 建议口服CTX2 0 2 5mg kg d 8 12周 2C 对于使用CTX后复发患者和育龄期患者 建议使用CNI类药物 CsA剂量为3 5mg kg d TAC剂量为0 05 0 1mg kg d 2C 建议不能耐受激素 CTX和CNI类药物者使用MMF0 75 1 0mgbid 2D 对患者进行再评估 是否有其他引起肾病综合征的原因 未分级 考虑进行重复肾活检 警惕FSGS 微小病变肾病 KDIGO指南推荐意见 IgA肾病 IgAN 膜性肾病 MN 微小病变肾病 MCD 局灶节段肾小球硬化 FSGS 狼疮性肾炎 LN KDIGO指南 肾小球肾炎讨论版 推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者 特发性FSGS和肾病综合征 1C 局灶节段性肾小球硬化 PresentedbyJaiRadhakrishnan 局灶节段性肾小球硬化 KDIGO指南推荐意见 FSGS初始治疗 建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg kg 最大剂量为80mg 或隔天2mg kg 最大剂量为120mg 2C 建议使用高剂量激素 至少4周 若耐受最长16周 或直至获得CR 以较早时间为准 2D 获得完全缓解后 建议在3 6个月内激素逐渐减量 2D 对高激素有使用禁忌或不耐受者 如不能控制的糖尿病 精神疾病 重症骨质疏松 建议CNI作为一线药物 2D 局灶节段性肾小球硬化 激素抵抗性FSGS 建议CsA3 5mg kg d 分次服药 至少使用4 6个月 2B 如果获得缓解 建议继续使用CsA治疗至少12个月 之后逐渐减量 2D 局灶节段性肾小球硬化 IgA肾病 IgAN 膜性肾病 MN 微小病变肾病 MCD 局灶节段肾小球硬化 FSGS 狼疮性肾炎 LN KDIGO指南 肾小球肾炎讨论版 狼疮性肾炎 TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA I II型狼疮性肾炎激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的SLE 未分级 如果患者尿蛋白 3g d 我们建议使用激素或者钙调磷酸酶抑制剂治疗微小病变或局灶节段肾小球硬化 2D 足细胞病 特征为广泛的足突融合 不伴有肾小球毛细血管壁免疫复合物沉积和毛细血管内增生 在SLE患者中更普遍 VI型狼疮性肾炎激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的SLE 2D 作为CKD 病因治疗 降蛋白尿 降压以及肾脏保护治疗旨在保护残存肾功能尽可能延缓ESRD进程 增殖性狼疮性肾炎的治疗策略 初始治疗 恶化 选择其他初始治疗 稳定好转部分缓解完全缓解 维持治疗 完全缓解 部分缓解 继续 考虑逐渐停止治疗 3 6M 6 24M 12M 随时 TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA III IV型狼疮性肾炎的初始治疗方案 TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA III IV型狼疮性肾炎其他初始治疗方案硫唑嘌呤欧洲RCT AZA 激素vs IV CYC 激素2年结果 治疗反应率无差异 AZA的副作用更少长期随访 AZA组复发率更高 肌酐翻倍的风险更高 肾活检慢性病变更多环孢素A小型开放性RCT N 40 CSA 9M vs 静脉 口服CYC 非经典方案 9个月 18个月的治疗反应率无差异他克莫司 MMF中国小型RCT比较他克莫司 4mg d MMF 1g d 激素vs IV CYC 激素用于ClassIV VLN6个月缓解率多靶点治疗90 vsCYC组45 P 0 002 尚未评估其他人种 TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA 维持治疗方案激素 10mg d强的松及相当的激素 MMF 1 3g d 1B 或 AZA 1 5 2 5mg kg d 1B 或 CNI 若不耐受MMF或AZA 2C 维持治疗时间达到完全缓解后 建议维持治疗至少1年后再减量 2D 如果维持治疗减量期间出现肾功能恶化或蛋白尿恶化 建议将免疫抑制剂增加到之前控制LN的水平 2D 如果12个月的维持治疗不能达到完全缓解 应在改变免疫治疗方案之前进行肾活检 未分级 Austin etal NEJM 1986 Boumpas etal Lancet 1992 Contreras etal NEJM 2004 Houssiau etal AnnRheumDis Grootscholten etal KidneyInt 2006 Chan etal JASN 2005 Mok etal AJKD 2001 7个RCT统计 平均治疗 3 5年中位治疗 2年范围 1 5 7年 TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA RCT显示 40 达到完全缓解的患者 肾脏复发的中位时间为缓解后41个月63 达到部分缓解的患者 肾脏复发的中位时间为缓解后11 5个月预示复发的最有力的因素为是否达到完全缓解 风险指数 HR 为6 2 狼疮性肾炎复发的治疗LN在达到完全缓解或者部分缓解后复发 建议给予初始的诱导治疗方案 2B 如果重复初始治疗导致环磷酰胺累计治疗量超过限制 建议采用非环磷酰胺的初始治疗 2B 如果怀疑LN的病理类型有改变 或者LN活动性VS慢性病变有不确定性 可考虑在复发时做重复肾活检 未分级 TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA 难治性狼疮性肾炎的治疗对于经过一种初始治疗后出现肌酐和 或蛋白尿恶化的患者 可考虑重复肾活检以明确狼疮性肾炎是否活动或者结瘢 未分级 如果患者采用初始治疗仍有活动性狼疮性肾炎 未分级 对于一种以上推荐的初始治疗无反应的患者可考虑 静脉免疫球蛋白 2D 环孢素或者他克莫司 2D 利妥昔单抗 2D TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA 狼疮性肾炎和妊娠在达到完全缓解之前应避免妊娠 2D 妊娠期间不应用CYC MMF ACEi 和ARB治疗 1A 妊娠期间应该继续使用羟氯喹 2B 患者在应用MMF治疗期间妊娠 应该转为硫唑嘌呤治疗 1B 妊娠期间如果狼疮性肾炎复发 应给予激素和硫唑嘌呤 根据严重性 治疗如果妊娠的患者正在接受激素或硫唑嘌呤治疗 不要减量 继续治疗至产后至少3个月 未分级 妊娠期间给予低剂量的硫唑嘌呤可减少胎儿丢失的风险 2C TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA 狼疮性肾炎和妊娠缓解期的狼疮性肾炎患者 胎儿丢失率为8 13 活动性狼疮性肾炎患者 胎儿丢失率为35 低补体血症致胎儿丢失的相关风险系数为19低剂量的硫唑嘌呤致胎儿丢失的相关风险系数为0 11妊娠期间或妊娠后有10 69 的患者会复发部分缓解 受损肾功能或蛋白尿大于1g d的患者 复发更多 TreatmentofLupusNephritis The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin USA 内容 肾小球疾病与免疫抑制剂狼疮性肾炎膜性肾病KDIGO指南循证讨论IgA肾病膜性肾病微小病变肾病局灶节段性肾小球硬化狼疮性肾炎他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展基础研究临床应用研究 他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展 膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶表达的检测 研究对象 49例MN患者研究结果 20例患者足细胞CnA 表达增加 伴synaptopodin 突触足蛋白 表达下降及分布异常TAC显著降低CnA 表达 增加足细胞synaptopodin表达研究结论 MN患者中TAC降低钙调磷酸酶 CN 表达 增加synaptopodin表达 维持足细胞正常形态 缓解蛋白尿 DetectionofCalcineurinExpressioninPodocytesofPatientswithMembranousNephropathy Abstract F PO1188 Zhao HongChen etal NanjingUniversity China 基础研究 体内外钙调磷酸酶激活均可促进肾小球足细胞凋亡 Calcineurin CN ActivationPromotesApoptosisofGlomerularPodocytesBothInVitroandInVivo 研究方法 体外 使用血管紧张素II ANGII 或内皮素 1 ET 1 处理足细胞 观察TAC对足细胞凋亡的影响体内 使用TAC或溶剂处理1型糖尿病模型鼠1周 观察TAC对足细胞凋亡的影响研究结果 研究结论 无论体内或体外 TAC均可抑制足细胞凋亡 从而发挥治疗肾小球疾病的作用 Abstract SA PO2167 LimingWang etal Chung angUniversity Korea 基础研究 他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低IgA肾病蛋白尿 研究对象 12例持续性蛋白尿IgA肾病患者研究结果 IgA肾病患者CN表达增加伴随足细胞synaptopodin表达下降 TAC治疗后重复肾活检证实蛋白尿获得CR的患者 CN表达下降而synaptopodin表达增加研究结论 IgAN患者中TAC降低钙调磷酸酶 CN 表达 增加synaptopodin表达 TAC可以维护足细胞骨架蛋白完整性 从而降低IgA肾病蛋白尿 TacrolimusReducesNephrotic RangeProteinuriaofIgANephropathyViaPodocyteActinCytoskeletonMaintenance Abstract PUB619 QingxianZhang etal PekingUniversity China 基础研究 低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎的诱导治疗 研究方法 低剂量TAC用于活动性LN诱导治疗的回顾性分析研究对象 13例使用TAC进行诱导治疗的成人患者平均给药剂量 强的松 34 6 14 5mg d TAC 2 7 0 6mg d研究结果 除2例停用他克莫司的患者外 其余均获得CR 100 研究结论 低剂量TAC对活动性LN的诱导治疗有效 EfficacyofLow DoseTacrolimus TAC inInductionTherapyofLupusNephritis LN Abstract SA PO2244 SatoshiT