III期NSCLC治疗VIP

0 2006 11 30 无法切除的III期NSCLC的综合治疗策略 循证优化 1 非小细胞肺癌的生存率 2005年 病期及治疗1年3年5年I II 手术 48 80 I II 单纯放疗 17 55 0 43 IIIa 手术 其它治疗 60 80 30 50 15 30 IIIa 非手术综合治疗 40 60 10 30 10 15 IIIb 非手术综合治疗 30 45 10 5 8 IV 非手术综合治疗 20 40 5 2 OkawaraG etal JThoracOncol 1 377 393 2006 2 各期NSCLC患者的比重 NCI SEER癌症统计1973 1999 3 III期NSCLC的特点 1 疾病的高度异质性 不均一 病变范围变化大 T1 4 N0 3 可切除的局部病灶 部分T3N1 部分N2 少数T4N0 全身化疗为主的局域播散 有恶性胸水的T4 无法切除 可适用非手术 综合 治疗的局部晚期预后因素不统一 EberhartW etal NatClinPractiOnc 3 188 199 2006 4 治疗方式多许多治疗均有某种 证据 支持 但有些不常用手术 术后化疗术前化疗 手术序贯化放疗术前放化疗 手术同期放化疗同期放化疗 巩固化疗有些治疗缺乏 证据 但经常应用e g 术后放疗 III期NSCLC的特点 2 KelseyCR etal Oncology WillistonPark 20 1210 19 2006 5 病灶无法切除 Unresectable 的局部晚期患者占多数 约50 1 4 局控至关重要治疗 以放疗为基础的综合治疗 ASC0指南 1 2 局部晚期常用的综合治疗方式 3 4 a 序贯联合化疗 放疗b 同期增敏剂量化疗 放疗c 同期联合化疗 放疗d 同期联合化疗 放疗 然后巩固化疗预后 与具体治疗方式相关 3 4 III期NSCLC的特点 3 JClinOncol 15 2996 3018 1997JClinOncol 22 330 353 2004KelseyCR etal Oncology WillistonPark 20 1210 19 2006OkawaraG etal JThoracOncol 1 377 393 2006 6 稳定的患者构成 所有NSCLC的15 18 不同的病灶特征 无法切除的局部晚期NSCLC的核心问题 优化治疗模式获得最佳疗效 如何合理进行化 放综合治疗 7 ASCO治疗指南 1997年vs 2003年 放疗一线化疗两线化疗1997年根治性 ECOG0 1 2 含铂方案不推荐局限于胸腔 2 8周期BED 60Gy 1 8 2Gy Fx姑息性 病例需经选择 多种放疗方式 2003年同上含铂两药方案泰索帝III期 4周期IressaIV期 6周期 Tarceva 2004年力比泰 2004年 8 放疗 60Gy 30次 曾是标准治疗 但效果较差放疗 化疗 序贯或同期 单纯放疗同期放化疗很可能 序贯化放疗 但是要仔细选择患者和化放疗方案序贯化疗 同期化放疗可能不提高疗效同期化放疗 巩固化疗的疗效待观察长春碱类药物 顺铂 同期常规放疗是迄今最成功的综合治疗模式 疗效 安全性 小结 9 1990年代之前的标准治疗 放疗 10 局部晚期肺癌单纯放疗的疗效 RTOG7301 N 299 PerezCA etal Cancer 59 1874 1881 1987 野内复发率 40Gy48 50Gy38 60Gy27 3年生存率 40Gy6 50Gy10 60Gy15 5年生存率 6 远转率 70 80 11 RTOG7301的重要性 给出了根治性放疗照射剂量的底线 60Gy 30次 但是 其27 的野内复发率是X片观察结果 气管镜随访的野内复发率最高达90 60 的首发失败为远转 以及70 80 的远转率和彰显了结合有效化疗的重要性 PerezCA etal Cancer 59 1874 1881 1987 12 JohnsonDH etal AnnInterMed113 33 38 1990 放疗的必要性 被挑战 随机对照 III期临床试验 n 319生存率 VDSRTVDS RT1年3631362年1212 5143年7575年133 13 KubotaK etal JCO12 1547 1994 RT Chemo ChemoOnly MVPEP VM 2VP RT Chemo ChemoOnly 放化疗单纯化疗中位生存 天 4614472年生存 35 59 43年生存 293 15年生存 9 13 1 放疗的必要性 被证明 14 放疗的趋势 范围 剂量 既往 照射可见肿瘤和区域淋巴结现在 照射可见肿瘤和PET 或 1cm淋巴结 15 加用化疗的必要性 16 放疗 化疗vs 单纯放疗 NSCLCCOG BMJ311 899 909 1995 共计22项研究 3033名患者11项研究含顺铂 n 1780 其中七项联用长春碱类药物或VP 16 两项为CAP只有含顺铂的化疗 放疗优于单纯放疗 p 0005 RT 含顺铂化疗vs RT 综合治疗患者的死亡风险下降13 2年生存率提高4 5年生存提高2 没有数据显示含顺铂的方案之间存在优劣 N 1780 NSCLCCOG BMJ311 899 909 1995 18 综合治疗的里程碑式研究 1991年 LeChevalier报道了序贯化放疗的大样本随机研究结果1992年 Schaake Koning报道同期 增敏剂量 顺铂 放疗的大样本随机研究结果1999年 Furuse报道同期联合化疗 MVP方案 放疗的大样本随机研究结果 LeChevalierT etal JNatlCancerInst 83 417 423 1991Schaake KoningC etal NEJM 326 524 530 1992FuruseK etal JClinOncol 17 2692 2699 1999 19 随机研究的汇总结果 1 序贯化疗 放疗vs 放疗 3项大样本随机研究 至少1个荟萃分析的亚组分析 序贯化放疗 放疗 LeChevalierT etal JNatlCancerInst 83 417 423 1991DillmanRO etal JNatlCancerInst 88 1210 1215 1996SauseW etal Chest 117 358 364 2000PritchardRS etal AnnInternMed 125 723 729 1996 20 N分期RT Gy 化疗方案中位生存 月 5年生存率 CALGB843377IIIA B60 9 667860VCR DDP13 717 LeChevalier177IIIA B65 10417665VDS DDP CCNU CTX1212 RTOG8088 458IIIA B60 11 45ECOG458860VCR DDP13 28 69 6 bid VCR DDP126 p 0 05 序贯化放疗 放疗 21 随机研究的汇总结果 2 同期增敏剂量化疗 放疗vs 放疗 7项随机研究 顺铂 4 卡铂 3 顺铂增敏剂量 6mg m2 天 20mg m2 天W2 W6 放疗 放疗 2 卡铂增敏剂量 放疗 放疗 3 2个荟萃分析的亚组分析 含铂增敏剂量化疗 放疗 Schaake KoningC etal NEJM 326 524 530 1992CakirS etal LungCancer 43 309 316RakovitchE etal IJROBP 58 196 203 2004OkawaraG etal JThoracOncol 1 377 393 2006 22 随机研究的汇总结果 3 同期联合化疗 放疗vs 放疗 1个针对含铂方案的荟萃分析 2年生存率提高4 5年生存提高2 另2个荟萃分析的亚组分析 中位生存约提高1 6 1 7个月 AuperinA etal LungCancer 41 Suppl2 S69 70 2003 abstract PritchardRS etal AnnInternMed 125 723 729 1996OkawaraG etal JThoracOncol 1 377 393 2006 23 放疗 60Gy 30次 曾是标准治疗 但效果较差放疗 化疗 序贯或同期 单纯放疗 小结 24 随机研究的汇总结果 4 同期联合化疗 放疗vs 序贯化放疗 3项随机研究 MVP 1 VLB CIS 1 NP 1 3项研究均显示同期 MS16 17个月 序贯 MS13 14个月 差异均有统计学意义1个荟萃分析提示同期 序贯3项研究均有设计问题 FuruseK etal JClinOncol 17 2692 2699 1999CurrunWJ etal ProcASCO 22 621 2003ZatloukalP etal LungCancer 46 87 98 2004OkawaraG etal JThoracOncol 1 377 393 2006 25 N分期RT Gy 化疗方案中位生存 月 5年生存率 结论Furuse158无法56MVP 2 序贯13 38 8p 040156切除56 分段 MVP 2 同期16 515 8RTOG610无法63d50VLB DDP 214 6109410切除63d1VLB DDP 217 016 4p 040 II III期 69 6bidd1EP 215 2Zatloukal50III60d97 NP 4 序贯12 9 3y 10p 02352A B60d32 NP 4 同期16 6 3y 19 同期化 放疗vs 序贯化 放疗 NVB25mg m2 第一 第四周期 12 5mg m2 第二 第三周期 26 容易忽略被的同期放化疗要素 病例选择所有入组患者均为PS0 2RTOG9410另外还要求体重减少 5 化放疗方案的调整 以减少治疗相关损伤Furuse 分段放疗 56GyRTOG VLB DDPZatloukal 第二 三周期降低诺维本剂量 27 容易忽略被的同期放化疗要素 至今 同期化放疗方案治疗后相关肺损伤没有增加 为什么 常规放疗较低的照射量合理的药物选择 28 正常组织的放射损伤 放疗的强度 特别是剂量积累的速率 基质的受损程度 局域炎性过程的强弱相关 组织中细胞的修复和增殖 DenhamJW etalRadiatherOncol63 129 145 2002 29 发生率为5 20 有报道患者一般情况 KPS1 PS2 吸烟史1 既往慢性肺部疾病史1 3 4 基础肺功能 FEV1 不佳1 2和性别2与相关损伤发生相关 1 MonsonJM etalCancer82 842 850 19982 RobnettTJ etalIntJRadiatOncolBiolPhys48 1 89 94 20003 MovsasB etalChest111 4 1061 76 19974 MakimotoT etalJpnJClinOncol29 4 192 197 1999 急性肺损伤的影响因素 1 患者情况 30 代表放疗方案强度的物理参数 常被用来预测急性肺损伤的发生2 物理预测因子包括 正常组织副反应概率 NTCP 容积剂量 Vdose 和肺平均剂量 MLD 3 迄今 至少有6项研究提示容积剂量 4项研究显示平均肺剂量与有症状的急性肺损伤的发生相关 急性肺损伤相关因素 2 放疗强度 樊旼等 中华放射肿瘤学杂志14 3 223 227 2005 31 肺平均照射量 MeanLungDose MLD MLD Gy 有症状肺损伤发生比率 0 85 1 19 8 1611 20 188 16 2418 29 165 24 3643 12 28 KwaSL etalIntJRadiatOncolBiolPhys42 1 1 9 1998 32 急性肺损伤相关因素 3 照射位置 a 各1项动物试验显示照射下肺或左肺 较上肺或右肺更容易产生损伤b 3项回顾性研究显示肿瘤位于下肺的患者产生严重肺损伤的概率高 肺功能是否均匀分布 1 SeppenwooldeY etalIntJRadiatOncolBiolPhys60 748 758 20042 YorkeED etalIntJRadiatOncolBiolPhys63 672 682 20053 HopeAJ etalIntJRadiatOncolBiolPhys65 112 124 2006 33 为何照射下肺容易产生严重损伤 动物试验中下肺照射产生更多核小体 提示更严重损伤换气效率高 照射导致更多功能丧失 1 YorkeED etalIntJRadiatOncolBiolPhys63 672 682 20052 KhanMA etalIntJRadiatOncolBiolPhys40 467 476 1998 34 经典病理变化弥漫性肺泡病变 DAD 博莱霉素 丝裂霉素 环磷酰胺 米法兰非特异性间质性肺炎 NSIP 甲氨喋呤 亚硝脲类 阿霉素阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎 BOOP 博莱霉素 丝裂霉素 环磷酰胺肺出血 Ara C 环磷酰胺 RossiSE etalRadiographics20 1245 1259 2000 急性肺损伤相关因素 4 化疗药物 35 弥漫性肺泡病变 DAD RossiSE etalRadiographics20 1245 1259 2000 CTX BLM 36 RossiSE etalRadiographics20 1245 1259 2000 非特异性间质性肺炎 NSIP ADM VCR 37 RossiSE etalRadiographics20 1245 1259 2000 阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎 BOOP CTX 38 RossiSE etalRadiographics20 1245 1259 2000 肺出血 Ara C 39 其它药物的肺损伤 RossiSE etalRadiographics20 1245 1259 2000 Carbo taxol Topotecan BOOP 40 肺癌化疗常用药物的肺损伤 泰素泰索帝健择吉非替尼厄罗替尼贝伐单抗非特异性 间质性肺炎超敏性肺炎 肺间质纤维化 肺泡出血 静脉阻塞性疾病 弥漫性肺泡病变 ARDS胸腔积液 支气管痉挛 咯血 DimopoulouI etalAnnOncol17 372 399 2006 41 放疗 60Gy 30次 曾是标准治疗 但效果较差放疗 化疗 序贯或同期 单纯放疗同期放化疗很可能 序贯化放疗 但是要仔细选择患者和化放疗方案 小结 42 随机研究的汇总结果 5 同期联合化疗 放疗vs 非序贯化放疗 1项III期随机研究显示 同期放化疗 诱导化疗 同期放化疗1项II期随机研究显示 同期放化疗 巩固化疗似乎 同期放化疗 VokesEE etal ProcASCO abstract 7005 2004BelaniCP etal JClinOnc23 5883 5891 2005 43 StageRT Gy ChemoMedianOS m 5yOS CALGB8433IIIA B60VCR DDP13 717LeChevalierIIIA B65PVCC1212 3y RTOG8088IIIA B60VCR DDP13 88EORTCUnresectable55DDPqd16 3y JeremicUnresectableHfx64 8EC1823 4y FuruseUnresectable56MVP1716ZatloukalUnresectable60VC16 6FournelUnresectable66EC16 3CALGB39801Unresectable66indu conPal Car1424 3y SWOG9019IIIB61conEC consoliEC1515SWOG9504IIIB61conEC consoliDoc2629 LocallyAdvancedUnresectableNSCLC HalloffameforChemo RT 44 同期化 放疗vs 非序贯化 放疗 N分期RT Gy 化疗方案中位生存 月 3年生存率 结论Vokes182III66d43PC同期11 418P 0518466d1PC 2 诱导 同期13 724Belani91III63d43PC 4 序贯13 01374A B63d1PC 4 诱导 同期12 712 7P 059263d1PC 4 同期 巩固16 316 3 45 随机研究的汇总结果 5 同期联合化疗 放疗vs 非序贯化放疗 1项III期随机研究显示 同期放化疗 诱导化疗 同期放化疗1项II期随机研究显示 同期放化疗 巩固化疗似乎 同期放化疗虽然2项SWOGII期非随机也显示研究显示同期放化疗 巩固化疗似乎较好 但要注意病例高度选择的问题 以及治疗相关死亡5 SWOG9712没有取得预计疗效 治疗相关