中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识

淋巴瘤合并HBV感染患者管理 中国专家共识 主要内容 慢乙肝的基础知识专家共识背景专家共识内容淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程 乙型肝炎的流行病学 我国乙肝流行程度已降为中度 但患者数量仍然巨大 据推算 我国现有的慢性HBV感染者约9300万例 其中慢乙肝患者约2000万例 中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版 中华流行病学杂志 2011年第32卷第4期 405 415 HBV的结构与复制特点 HBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中 以cccDNA为模板不断进行复制cccDNA半衰期长 很难从体内彻底清除 成为HBV持续感染的根源 传染性乙肝病毒颗粒 肝细胞浆 肝细胞核 cccDNA mRNA 实用内科学 第12版 上册 HBV的血清标志物及意义 1 实用内科学 第12版 上册2 PawlotskyJMetal Gastroenterology 2008 134 405 415 HBVDNA检测值可用IU mL或copies mL表示 根据检测方法的不同 1IU 5 6个copies2 慢乙肝的自然病程 EASLGuideline JournalofHepatology 2009 50 227 242中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版 中华流行病学杂志 2011年第32卷第4期 405 415 免疫耐受期 免疫清除期 非活动性携带状态 HBeAg HBeAb HBVDNA ALT HBsAg HBVDNA最低检测限或ALT正常值上限 HBsAg HBcAb HBV再激活 慢乙肝的抗病毒治疗指征 HBeAg阳性者 HBVDNA 105copies mL HBeAg阴性者 HBVDNA 104copies mL ALT 2ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10ULN 血清总胆红素应 2ULN ALT 2ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或炎症坏死 G2 或纤维化 S2 中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版 中华流行病学杂志 2011年第32卷第4期 405 415 慢乙肝的抗病毒药物 普通干扰素聚乙二醇干扰素疗效有限 仅限于经严格选择的患者不良反应 流感样症候群一过性外周血细胞减少精神异常自身免疫性疾病 干扰素 核苷 酸 类药物 拉米夫定 阿德福韦 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦抗病毒活性 恩替卡韦 替诺福韦 替比夫定 拉米夫定 阿德福韦耐药率 恩替卡韦 替诺福韦 阿德福韦 替比夫定 拉米夫定安全性 总体安全性良好 1 中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版 中华流行病学杂志 2011年第32卷第4期 405 4152 EASLGuideline JournalofHepatology 2009 50 227 243 AASLDguideline Hepatology 2009 50 3 慢乙肝的治疗推荐 中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版 中华流行病学杂志 2011年第32卷第4期 405 415 慢性HBV携带者或非活动期HBV携带者 无需抗病毒治疗 HBeAg阳性慢乙肝 可以选择干扰素或核苷 酸 类药物 核苷 酸 类药物在达到HBVDNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg血清学转换后 再巩固至少1年 检测指标仍保持不变 且总疗程至少已达2年者 可考虑停药 但延长疗程可减少复发 HBeAg阴性慢乙肝 易复发 疗程宜长 干扰素疗程至少1年 核苷 酸 类药物在达到HBVDNA低于检测下限 ALT正常后 至少再巩固1年半仍保持不变 且总疗程至少已达到2年半者 可考虑停药 由于停药后复发率较高 可以考虑延长疗程 为避免耐药 如条件允许 开始治疗时应选用作用强 耐药率低的药物 慢乙肝的治疗终点 理想的治疗终点 HBsAg发生血清学转换 即HBsAg消失 出现HBsAb 与完全缓解 改善长期结局有关 满意的治疗终点 HBeAg阳性患者 HBeAg持续获得血清学转换 即HBeAg转阴出现HBeAb HBeAg阴性患者 HBVDNA持续检测不到 EASLGuideline JournalofHepatology 2009 50 227 24 主要内容 慢乙肝的基础知识专家共识背景专家共识内容淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程 免疫抑制 免疫重建 HBV再激活的病理生理 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 HBVDNA 免疫功能重建后 免疫细胞开始攻击HBV感染的肝细胞 出现ALT升高 免疫系统受到抑制时 HBV开始复制 HBVDNA升高 并迅速感染其他肝细胞 ShigeruKusumotoetal IntJHematol 2009 90 13 23 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 HBV再激活的风险因素 实用内科学 第12版 上册ShigeruKusumotoetal JGastroenterol 2011 46 9 16AASLDguideline Hepatology 2009 50 3 HBsAg 肿瘤患者化疗中的HBV再激活率 在所有肿瘤患者中 淋巴瘤的HBV再激活率最高 WinnieYeoetal JournalofMedicalVirology 2000 62 299 307 淋巴瘤易发生HBV再激活的原因 恶性肿瘤本身即有免疫受损 淋巴瘤特异的免疫缺陷加重了免疫损伤 淋巴瘤患者HBsAg携带率高于正常人群及其他肿瘤患者1 淋巴瘤治疗方案的特点 含糖皮质激素和蒽环类药物 含CD20单抗 致B淋巴细胞缺乏 刘华等 白血病淋巴瘤 2005年2月第14卷第1期 27 28 合并HBV感染的淋巴瘤患者HBV再激活风险较高 各类淋巴瘤患者HBV的感染率 NHL 非霍杰金氏淋巴瘤 CHB 慢性活动性肝炎 DLBCL 弥漫性大B细胞淋巴瘤 FL 滤泡性淋巴瘤 HCC 肝细胞癌 1 WangF etal Cancer2007 109 1360 1364 2 LiX etal AnnOncol2011 22 iv141 3 LiangX etal Vaccine2009 27 6550 6557 4 WangYH etal SupportCareCancer2012 21 1265 1271 5 ChenMH etal AnnHematol2008 87 475 480 6 PeiSN etal AnnHematol2010 89 255 262 7 IkedaM etal JpnJClinOncol2013 43 8 16 淋巴瘤患者HBsAg阳性率 HBsAg 的淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征 HBsAg阳性和HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征比较 1 KusumotoS TanakaY UedaR etal JGastroenterol2011 46 9 16 HBsAg阴性 抗HBc阳性淋巴瘤患者 HBV再激活风险不容忽视 HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活发生率较低 容易受忽视 临床预后差 在10个独立报道的HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活病例中1 6例发展为致死性肝衰竭 1例出现持续性HBsAg阳性一项日本研究显示 在接受含利妥昔单抗化疗方案后出现严重肝炎症状的淋巴瘤患者中2 HBsAg阴性患者 n 50 的爆发性肝炎发生率及死亡率均高于HBsAg阳性患者 n 47 及时进行抗病毒干预可有效防治HBV再激活 HBsAg阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时发生HBV再激活的预后比较2 1 YeoW etal JClinOncol2009 27 605 11 2 KusumotoS etal IntJHematol2009 90 13 23 患者百分比 HBV再激活可导致严重不良后果 增加患者肝炎发病率及相关死亡率1 2可表现为无症状性肝酶增高 较易发生亚急性爆发性肝炎和迟发性肝功能衰竭 导致有效的淋巴瘤化疗措施中断影响患者生存及预后 1 SuWP etal WorldJGastroenterol2005 11 5283 5288 2 OketaniM etal HepatolRes2012 42 627 636 预防性抗病毒治疗可有效降低HBV再激活风险 研究表明 化疗前给予预防性抗病毒治疗降低80 87 的HBV再激活风险1 3降低70 的再激活相关死亡率1 3降低59 的淋巴瘤治疗延误及化疗提前终止风险3 1 IkedaM JpnJClinOncol2013 43 8 16 2 LoombaR etal AnnInternMed2008 148 519 528 3 MartyakLA etal LiverInt2008 28 28 38 淋巴瘤合并HBV感染患者管理规范化的必要性 我国属HBV感染高流行地区 国内淋巴瘤患者HBsAg阳性率高于普通人群及其他肿瘤患者 HBV再激活风险不容忽视 化疗 和利妥昔单抗 有效控制淋巴瘤进展 亦可引起免疫抑制 淋巴瘤患者接受化疗时抗病毒预防措施不规范 HBV再激活病例时有发生 全球各主要指南推荐意见不统一 临床实践中存在诸多问题 亟需规范国内淋巴瘤合并HBV感染患者的管理 以更好地指导临床实践 中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识 三个学术平台首次合作 淋巴瘤与肝病领域专家首次合作 中华医学会血液分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中华医学会肝病学分会 来自我国权威学术机构的血液 淋巴瘤领域专家与肝病领域专家首次合作 深入探讨淋巴瘤患者合并HBV感染的管理 并就临床实践中的常见及关键问题达成共识 这将对中国淋巴瘤乃至整个肿瘤领域中合并HBV感染的患者管理产生深远的影响 主要内容 慢乙肝的基础知识专家共识背景专家共识内容淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程 共识的主要内容 如何定义HBV再激活 如何统一HBVDNA单位 并界定HBVDNA阳性或阴性截断值 符合下列任一条件者可定义为HBV再激活 HBVDNA超过基线水平 1log10HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳 HBV再激活的定义 HBsAg阳性患者 符合下列任一条件者可定义为HBV再激活 血清HBsAg转阳对于基线HBVDNA不可测患者 血清HBVDNA可测则定义为HBV再激活 HBsAg阴性患者 HBVDNA单位换算及HBVDNA不可测定义 HBVDNA检测水平统一使用标准国际单位IU mL 可同时注明相应拷贝数 HBVDNA水平定量单位换算为1IU mL 5 6拷贝 mL 不同试剂盒转换系数略有差异 HBVDNA水平不可测是指血清HBVDNA低于PCR检测下限 不可测下限则取决于不同试剂盒检测的敏感性 因此建议注明所使用试剂盒的检测限 PCR 聚合酶链式反应 HBV感染的筛查 对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者 应在治疗启动前检测 乙肝五项 HBsAg HBeAg 抗HBs 抗HBc 抗HBe 肝功能若患者HBsAg阳性和 或 抗HBc阳性 应进一步检测HBVDNA 启动抗病毒治疗的时机 HBsAg阳性 尽早给予抗病毒治疗 至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗 若已经接受抗病毒治疗 则应继续治疗 合并活动性乙肝的淋巴瘤患者 积极采取抗病毒治疗以控制病情 在活动性肝炎得到有效控制情况下 即HBVDNA 2000IU mL且ALT 2 ULN 才可启动免疫化疗 建议肝病科医生定期会诊 并根据抗病毒药物疗效及耐药情况及时调整和优化抗病毒治疗方案活动性乙肝的定义需同时满足以下三个条件 HBVDNA 2000IU mLALT 2 ULN排除由于淋巴瘤本身 药物等其它原因所致的肝炎 启动抗病毒治疗的时机 HBsAg阴性抗HBc阳性 HBVDNA可测 HBVDNA不可测 尽早给予抗病毒治疗 至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗 监测依从性 严密监测 一旦HBVDNA水平可测 则立即给予抗病毒治疗 鼓励采取预防性抗病毒治疗 对于HBV再激活的高危人群 包括接受利妥昔单抗治疗的患者以及接受骨髓移植或伴有肝硬化的患者 更应积极采取抗病毒预防以减少HBV再激活风险 差 好 抗病毒药物的选择 有条件者应尽可能选用高效 低耐药的核苷 酸 类抗病毒药物 如恩替卡韦或替诺福韦 也可选用拉米夫定或替比夫定 基线HBVDNA2000IU mL和 或 预期疗程 12个月 可选用拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦等核苷 酸 类抗病毒药物 基线HBVDNA2000IU mL且预期疗程 12个月 抗病毒治疗的停药时机 建议肝病科或传染病科医生根据最新相关指南决定停药时间 HBVDNA 2000IU mL 在完成化疗或免疫抑制治疗后 抗病毒治疗应至少持续6 12个月 HBVDNA 2000IU mL HBsAg阴性 HBc阳性淋巴瘤患者 监测中若HBVDNA可测 给予抗病毒治疗至少持续6 12个月 根据免疫抑制程度的强弱及其它高危因素决定具体停药时间 对于高危人群 如接受免疫化疗 骨髓移植或伴有肝硬化的患者 抗病毒治疗应至少持续12个月 对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者 则应维持抗病毒治疗 监测和随访策略 淋巴瘤合并HBV感染患者在化疗期间和抗病毒治疗期间应严密监测 抗病毒治疗结束后仍需密切随访 尤其是停药初期 及时发现病毒学突破 并请肝病科医生会诊并及时调整抗病毒治疗方案 病毒学突破定义 在未更改治疗方案的情况下 HBVDNA水平比治疗中最低点上升1log10值 或一度转阴后又转为阳性 可伴或不伴ALT