从临床实践谈肺癌靶向治疗

从临床实践谈肺癌靶向治疗RightPatient RightDrug RightTime2009 7 病情摘要 患者女性 62岁 咳嗽 咳痰伴痰中带血2月余 既往 体健 吸烟30年 平均每天5支 查体 一般情况好 ECOG一般状况评分为1 可及颈部肿大淋巴结 直径约2 5cm 辅助检查 血常规及肝肾功能正常 未查EGFR状态 胸片显示左肺上叶有一直径约4cm不规则肿物影 胸CT可见左肺上叶肿物 大小约3 5cm 4cm 形状不规则 可见轻度不均匀强化 伴4组 7组 10组多发肿大淋巴结 最大者位于腔静脉后 直径约2cm 单药化疗含铂两药联合非铂类联合EGFR TKI 如果 FOB活检病理为腺癌 同时颈部淋巴结穿刺活检可见癌转移 您会首选何种治疗 入院后行FOB及颈部淋巴结穿刺活检 单药化疗含铂两药联合非铂类联合EGFR TKI 如果 FOB活检病理为鳞癌 同时颈部淋巴结穿刺活检可见癌转移 您会首选何种治疗 如您选择含铂两药化疗 您会首选一下那种药物与顺铂联用 健择紫杉醇多西他赛NVB Schiller etal NEJM2002 1 00 80 60 40 20 051015202530 时间 月 顺铂 紫杉醇顺铂 吉西他滨顺铂 多西他赛卡铂 紫杉醇 生存概率 治疗瓶颈 总生存 12个月 ECOG1594 一线含铂两药化疗疗效相似 ECOG4599 中位生存首次超过12个月 PC 紫杉醇 卡铂PCB 紫杉醇 卡铂 贝伐单抗 Sandler etal NEJM2006 ECOG4599 Sandler etal NEJM2006 a优势性p 值b组织学诊断尚未明确为腺癌 大细胞癌或鳞癌的患者 缩写 CIS 顺铂 CI 可信区间 ManegoldCetal Presentedat14thEuropeanCongressofClinicalOncology ECCO14 September23 27 2007 Barcelona Spain JMDB 不同组织学类型间的疗效差异 JMDB 不同组织学类型间的疗效差异 FavorsGC ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 3543 51 在此种情况下 EGFR状态不明 有医生制定了含铂两药化疗 EGFR TKI的治疗方案 您是否赞同 赞同不赞同 INTACT1 GiacconeG etal JClinOncol 2004 22 5 777 84 INTACT2 HerbstRS etal JClinOncol 2004 22 5 785 94 TALENT GatzemeierU etal JClinOncol 2007 25 12 1545 52 TRIBUTE HerbstRS etal JClinOncol 2005 23 25 5892 5899 TRIBUTE HerbstRS etal JClinOncol 2005 23 25 5892 5899 EGFR突变与TKI疗效 Exon19缺失 RR100 PFS12个月 OS34个月Exon21点突变 RR60 PFS5个月 OS8个月混合群体 Exon19缺失占60 Exon21点突变占40 TKI治疗的RR可达70 OS可达20 个月 对此患者 除了目前已知的病理类型 腺癌 及PS评分 1 外 您还最希望结合以下哪些因素制定最佳方案 器官功能种族吸烟与否EGFR基因突变状态 IPASS EGFR突变阳性与阴性患者的缓解率 MokT etal ESMO2006 如EGFR突变阳性 您会优先选择以下哪种治疗 含铂三代化疗药的两联化疗三代化疗药单药三药联合EGFR TKI治疗 患者进一步检测了EGFR突变状态 IPASS EGFR突变阳性与阴性患者的缓解率 MokT etal ESMO2006 如患者EGFR突变阳性 但同时为一男性 重度吸烟 鳞癌患者 您会优先选择以下哪种治疗 含铂三代化疗药的两联化疗三代化疗药单药三药联合EGFR TKI治疗 吸烟与EGFR突变 Neversmokers 100lifetimecigarettesFormersmokers quit 1yearagoCurrentsmokers quit 1yearago PhamD etal JClinOncol2006 24 1700 1704 BR 21 厄洛替尼对男性 鳞癌 吸烟的OS ClarkGM etal ClinLungCancer2006 7 389 394 a优势性p 值b组织学诊断尚未明确为腺癌 大细胞癌或鳞癌的患者 缩写 CIS 顺铂 CI 可信区间 ManegoldCetal Presentedat14thEuropeanCongressofClinicalOncology ECCO14 September23 27 2007 Barcelona Spain JMDB 不同组织学类型间的疗效差异 FLEX Pirkeretal JClinOncol26 2008 18S Abs 3 健择 顺铂健择 多西他赛多西他赛 顺铂NVB 多西他赛 患者进一步检测了ERCC1及RRM1表达情况 如果ERCC1低表达 RRM1低表达 您会选择一下那种治疗 预测化疗敏感性的生物标志物 G R Simon etal PASCO2007 7502a Individualizedtherapy ERCC1 RRM1 MADeIT 患者健择 顺铂一线化疗6周期后 疗效评估为大PR 下一步您将给患者何种建议 定期复查维持治疗原方案继续化疗 如果您选择维持治疗 您会考虑 首选力比泰首选健择首选泰素帝首选靶向药物改用与一线方案无交叉耐药的另一种化疗药只应用一线治疗过的化疗药 一线化疗后健择单药维持治疗 研究目的比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后 继以健择单药维持治疗与BSC相比 是否能改善疾病进展时间次要终点缓解率 缓解持续时间 总体生存期 毒性反应和症状控制 BroodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 健择一线维持治疗显著延长PFS 健择组 6 6个月BSC组 5 0个月 研究全程 起始于健择顺铂诱导化疗 BroodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 健择一线维持治疗显著延长PFS 维持阶段 起始于维持治疗随机的时间点 健择组 3 6个月BSC组 2 0个月 BroodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 健择一线维持治疗未显著延长OS BroodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 OS 月 P 0 195 P 0 172 多西他赛维持治疗的研究 FidiasPM etal JClinOncol2008 27 downloadedonline 多西他赛维持治疗显著延长PFS FidiasPM etal JClinOncol2008 27 downloadedonline 多西他赛维持治疗未显著延长OS FidiasPM etal JClinOncol2008 27 downloadedonline 09ASCO PemetrexedMaintenanceinNSCLC Alimta维持显著延长PFS及OS SATURN ErlotinibMaintenanceinAdvancedNSCLC Results 在NSCLC的临床治疗上 您最赞同以下哪种说法 生物靶向治疗一枝独秀 化疗退出历史舞台生物靶向治疗与化疗药物共舞化疗仍然占主导 靶向治疗只针对优势人群维持治疗占有越来越重要的地位基因表达情况的检测决定了个体化方案的制定 展望未来 09ASCO IGFR inhibitor Figitumumab inNSCLC KarpDD etal ASCO2009abstract8072 初治非腺癌 n 56 Paclitaxel200mg m2CarboplatinAUC 6Figitumumab20mg kgQ3w upto6cycles Figitumumab20mg kg 直到PD Non PD 基线特征及主要结果 KarpDD etal ASCO2009abstract8072 鳞癌患者 KarpDD etal ASCO2009abstract8072 摘要8004 新靶向药物HDAC联合含铂方案 紫杉醇卡铂联合 不联合Vorinostat 一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 HDAC 一线治疗晚期NSCLC的随机 II期研究 NCI7863 Randomized double blind placebo controlledphaseIIstudyofcarboplatinandpaclitaxelwithorwithoutvorinostat ahistonedeacetylaseinhibitor HDAC forfirst linetherapyofadvancednon smallcelllungcancer NCI7863 RamalingamSS etal ASCO2009Abs 8004 染色体超微结构示意图 NCI7863研究背景 肿瘤与HDAC表达 部分肿瘤细胞出现的HDAC高表达或持续表达状态导致组蛋白尾部的去乙酰化1 3组蛋白去乙酰化引起更为闭合化的染色质1 2一部分基因无进入转录因子 因此无法得到转录1 3组蛋白去乙酰化被认为是使肿瘤抑制基因和细胞周期调节蛋白依赖基因失活的机制3多种肿瘤中都发现了异常的HDAC水平和 或持续活性3 1 deRuijterAJMetal BiochemJ 2003 370 737 749 2 MarksPAetal In Cancer Principles10 2343 2350 摘要8004 研究背景 Vorinostat 为HDAC抑制剂临床前研究证实能通过分别增强微管蛋白乙酰化和DNA碎片提高紫杉醇和铂类的抗肿瘤活性紫杉醇卡铂联合Vorinostat的I期研究显示了显著的活性 Ramalingametal CCR2007 因而开展了本项随机 安慰剂对照的II期研究该药物已经于06年10月在美国作为孤儿药上市 治疗耐药的转移性皮肤T淋巴细胞瘤 RamalingamSS etal ASCO2009Abs 8004 摘要8004 研究设计 入组 N 94 IIIB IV期NSCLC既往未化疗具有可测量病灶ECOGPS0 1足够肝肾骨髓功能 紫杉醇200mg m2D3卡铂AUC6D3安慰剂D1 14Q3w 最多6个周期 PC 紫杉醇200mg m2D3卡铂AUC6D3Vorinostat400mg dpoD1 14Q3w 最多6个周期 PCV R2 1 基线特征均衡良好中位年龄 64岁男性 60 PS0 40 脑转移 16 中位周期数 PCP 3 5中位周期数 PCV 4 主要终点 缓解率设定为比安慰剂提高50 RamalingamSS etal ASCO2009Abs 8004 DC联合HDAC或安慰剂的疗效 RamalingamSS etal