从《Stahl精神药理学》看二代抗精神病药物疗效与功能改善

从 Stahl精神药理学 看二代抗精神病药物疗效与功能改善 CONTENTS 目录 从精神药理学看抗精神病药物的作用机制 01 帕利哌酮缓释片的药理活性及循证 02 2 非典型抗精神病药的药理学特征 1 沈渔邨主编 精神病学 第四版 人民卫生出版社 2005 666 6682 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 296 EPS 锥体外系症状 非典型抗精神病药的 非典型性 被认为是同时具有D2受体拮抗作用和5 HT2A受体拮抗作用 优先作用于中脑边缘DA系统 EPS少 受体作用广谱 体外皮层5 HT2受体亲和力 D2受体亲和力 体内5 HT2受体占据 80 D2受体占据 80 3 5 HT2A D2拮抗剂的临床作用 01 03 02 04 降低EPS发生 减轻阴性症状 改善阳性症状 降低高泌乳素血症 EPS 锥体外系症状 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 303 312 4 5 抗精神病药物受体结合特征与临床作用的关系 治疗作用的药理机制 不良反应的药理机制 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 284 治疗作用的药理机制 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 284 6 阻断中脑边缘系统通路D2受体 改善阳性症状 D2受体拮抗剂 减少阳性症状 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 285 中脑边缘通路未治疗的精神分裂症 中脑边缘通路 D2受体拮抗剂 7 拮抗5 HT2A受体 减少中脑边缘多巴胺释放 改善阳性症状 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 312 8 拮抗5 HT2A受体 增强皮质多巴胺的释放 改善阴性 情感 认知症状 5 HT2A受体拮抗剂增强皮质多巴胺的释放 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 309 原发性多巴胺功能低下 继发性多巴胺功能低下 情感症状认知症状阴性症状 9 阻断5 HT7受体有助于改善情感和睡眠 5 HT7受体分布于皮质 海马 下丘脑 丘脑和脑干中缝核 调节情绪 昼夜节律 睡眠 学习和记忆1 1 StahlSM JClinPsychiatry 2010Nov 71 11 1414 5 2 OuissameMnie Filali DrugNewsPerspect2007 20 10 613 5 HT7受体阻断可带来抗抑郁活性 改善昼夜节律和睡眠结构1 2 心律 睡眠 情绪 调节各神经元环路 10 阻断 2受体 促进5 HT和NE释放 发挥抗抑郁效果 11 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008中文版 482 483 2拮抗剂使NE 5 HT神经元脱抑制 阻断两者负反馈调节 增强NE 5 HT信号传递 NE神经元 5 HT神经元 2受体拮抗剂包含米氮平 米安色林 利培酮 帕利哌酮 喹硫平 氯氮平 阿塞那平 抗精神病药受体结合特征与不良反应 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 294 X受体 未知受体 12 抗精神病药与代谢风险 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 332 5 HT2C M3 H1和受体X都与代谢风险有关H1合并5 HT2C的拮抗作用可能会增加食欲5 HT2C和 或 H1受体的拮抗作用可能会导致体重增加 至少部分原因是由于下丘脑调节的食欲中枢受到刺激而增加 介导代谢风险的受体 H1合并5 HT2C的拮抗作用可能会增加食欲 受体X 未知受体 增加食欲 甲缝核 下丘脑 13 抗精神病药引起的代谢风险 影响患者的生存结局 抗精神病药活性 食欲增加 体重上升 第一步 抗精神病药引起食欲增加 导致肥胖 是代谢风险因素进展为早期死亡这一连串负性反应的第一步 0 10至 20 20 年 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 337 338 抗精神病药活性 第二步 抗精神病药导致甘油三酯升高和胰岛素抵抗 可能是增加代谢风险的一连串负性反应的第二步 这些反应不依赖于体重增加 糖尿病 具有M3拮抗作用的非典型抗精神病药物 通过与胰腺 细胞上的M3受体结合 可能导致酮症酸中毒 DKA 和高渗性昏迷 HHS 具有M3拮抗作用的药物 14 抗精神病药可引起镇静 目前推测D2受体 毒蕈碱M1 组胺H1和 1肾上腺能受体的拮抗作用都能介导产生镇静作用 神经递质乙酰胆碱Ach 组胺HA和去甲肾上腺素NE都参与把神经递质中心和丘脑 T 下丘脑 Hy 基底前脑 BF 和皮质联系起来构成的觉醒通路因此 这些受体上的药理作用会影响觉醒 特别是M1 H1和 1肾上腺能受体的拮抗作用都与镇静作用有关 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 343 15 镇静与嗜睡将会影响患者的整体功能结局 阻断M1 H1和 1肾上腺能受体产生的镇静作用可能会使认知功能 注意 记忆或协调性受损 最终会影响患者的整体功能嗜睡与镇静的最大不同在于表现为思睡 困倦以及在白天也需要睡觉的症状更明显 这些症状可能是受H1和 1肾上腺能受体调节作用产生 影响患者的整体功能 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 345 16 镇静与抗精神病治疗 应结合长短期治疗的要求 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 344 17 患者最佳的功能预后相关的药理学因素 在患者阳性症状改善的同时 阴性症状 情感和认知症状也能恢复是精神分裂症能够取得最好的长期预后 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 345 18 从药理学角度看 要取得这样的疗效需要阻断大约70 伏隔核的D2受体 再加上其他关键脑区D2 5 HT2A和5 HT1A受体的拮抗作用 部分激动作用 还有对M1 H1和 1肾上腺能受体没有作用 从受体结合特征看 帕利哌酮具有较为典型 且较为干净的受体作用 1 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 355 3572 http stahlonline cambridge org prescribers drug jsf page 9781107675025c89 html dosing name Paliperidone title Dosing section 243 OuissameMnie Filali DrugNewsPerspect2007 20 10 613 帕利哌酮 奥氮平 齐拉西酮 利培酮 阿立哌唑 喹硫平 19 CONTENTS 目录 抗精神病药物的作用机制 01 帕利哌酮缓释片的药理活性及循证 02 20 阻断D2受体 减少精神病的阳性症状并稳定情感症状阻断5 HT2A受体 增加大脑某些区域多巴胺释放 从而减少运动不良反应且可能改善认知和情感症状5 HT7拮抗特性可带来抗抑郁活性 改善昼夜节律和睡眠结构阻断 2受体 增加5 HT和NE释放 发挥抗抑郁效果 帕利哌酮的药理活性 1 http stahlonline cambridge org prescribers drug jsf page 9781107675025c89 html dosing4823 OuissameMnie Filali DrugNewsPerspect2007 20 10 613 Stahl 处方指南 21 平均D2受体占有率 颞叶皮层纹状体 帕利哌酮ER剂量 mg d 13例精神分裂症患者接受帕利哌酮缓释片3 9或者15mg d治疗2 6周 对其纹状体和颞叶进行PET扫描 记录D2受体的占有率 D2受体占有率呈剂量依赖性3mg平均D2受体占有率不足60 未达到有效治疗所需受体占有率9mg相对于多数患者可能是目标剂量对不同患者剂量需要考虑个体差异 53 58 帕利哌酮9mg 日可达到有效受体占有率 76 77 78 80 22 R Arakawa Psychopharmacology 2008 197 229 235 汇总分析安慰剂对照研究中非典型抗精神病药物治疗急性期精神分裂症及相关疾病的起效时间 该汇总分析显示 帕利哌酮ER在SGA之中具有较快的起效速度 症状改善的起效时间b 患者人群 疗效评价标准 治疗药物 二代抗精神病药中 帕利哌酮缓释片起效速度较快 GardnerKN BostwickJR AmJHealth SystPharm 2012 69 1872 9 23 Meta分析显示 帕利哌酮缓释片有效率显著优于其它整体SGAs 24 CaiS etal NeuropsychiatrDisTreat 2015Jul23 11 1817 34 25 帕利哌酮具有较强的 2受体阻断作用 显著的 2受体拮抗作用可能对于心境症状的改善有很大作用 利培酮也有 2拮抗作用 但和帕利哌酮相比 其 1拮抗作用更强 不仅减弱抗抑郁的疗效还能引起直立性低血压 特别是在剂量滴定过程中 Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008中文版 356 3571 GrayJA RothBL MolPsychiatry 2007Oct 12 10 904 22 帕利哌酮具有较强的5 HT7受体阻断作用 帕利哌酮5 HT7受体抑制常数2 7 即帕利哌酮具有较强的5 HT7受体阻断作用15 HT7受体阻断可带来抗抑郁活性 改善昼夜节律和睡眠结构2 3 1 GrayJA RothBL MolPsychiatry 2007Oct 12 10 904 22 2 StahlSM JClinPsychiatry 2010Nov 71 11 1414 5 3 OuissameMnie Filali DrugNewsPerspect2007 20 10 613 26 帕利哌酮缓释片对情感症状为主的患者疗效显著 以情感症状为主 的定义 抑郁 PANSSG6 5分 和 或夸大 PANSSP5 4 且P4 P7 G8 G14中至少一项 4 G6 抑郁 P5 夸大 P4 兴奋 P7 敌对性 G8 不合作 G14 冲动控制障碍 CanusoCMetal JAffectDisord 2010Jan 120 1 3 193 9 PANSS评分较基线的改变 n 140 P 0 001 3项为期6周 双盲 多中心 随机 安慰剂对照研究事后数据分析 研究帕利哌酮缓释片对情感症状为主的患者的疗效及安全性56 4 的患者PANSS总分改善 30 27 n 53 帕利哌酮缓释片对阴性症状为主的患者有显著疗效 对3项III期临床研究进行事后分析 post hocanalysis 研究帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的患者的症状及社会功能的改善作用治疗终点时服用帕利哌酮缓释片患者PANSS量表阴性症状因子减分平均达到5 3分 以阴性症状为主 的定义 基线PANSS阴性症状因子分 24 基线PANSS阳性症状因子分 27 时间 天 PANSS阴性症状因子评分 安慰剂帕利哌酮缓释片 P 0 001 P 0 05 28 CanusoCMetal JAffectDisord 2010Jan 120 1 3 193 9 奥氮平治疗不满意患者换用帕利哌酮后睡眠质量增加的同时减少日渐困倦 25 39 主观睡眠质量有改善的趋势 日间困倦程度从第1周起显著减轻 Sitianmei presentat2015Sep18 CSP JiNan 主观睡眠质量VAS 日间困倦程度VAS评分 帕利哌酮对D3受体具有较强的阻断作用 帕利哌酮对D3受体的抑制常数为3 5nM 即帕利哌酮对D3受体具有较强的阻断作用D3受体阻断可能改善患者认知功能2 1 GrayJA RothBL MolPsychiatry 2007Oct 12 10 904 22 2 MillanMJ JNeurochem2007Feb 100 4 1047 61 30 帕利哌酮vs利培酮 对神经认知功能的改善 KimSW etal IntClinPsychopharmacol 2012Sep 27 5 267 74 帕利哌酮在 语言学习 的选项上优于利培酮 31 帕利哌酮受体作用相对较 干净 对M1和H1影响小 帕利哌酮受体作用相对较 干净 对胆碱能 组胺等受体作用小 具有较低的嗜睡 过度镇静 视物模糊 代谢 体重增加等风险 DolderC etal AmJHealthSystPharm 2008Mar1 65 5 403 13 M1 毒蕈碱 1受体 H1 组胺 1受体 32 15种抗精神病药荟萃分析 帕利哌酮的镇静作用显著较少 荟萃分析显示 帕利哌酮治疗精神分裂症的镇静作用与安慰剂相当 OR1 40 95 CI0 85 2 19 与奥氮平和喹硫平相比 帕利哌酮的镇静作用显著较少 OR2 50 95 CI1 51 3 93 OR2 83 95 CI1 57 4 76 贝叶斯分析框架下15种抗精神病药与安慰剂比较急性期治疗精神分裂症的随机对照研究的多种治疗荟萃分析 212项研究 13项评估者单盲 199项双盲 涵盖43 049名精神分裂症患者 平均病程12 4年 平均年龄38 4岁 LeuchtS etal Comparativeefficacyandtolerabilityof15antipsychoticdrugsinschizophrenia amultiple treatmentsmeta analysis Lancet 2013 382 9896 951 62 33 代谢综合征 根据NCEPATPIII的定义 帕利哌酮ER组引起新发代谢综合征 MS 的比例显著小于奥氮平组 P 0 05 帕利哌酮ER引起较低的胰岛素抵抗及新发代谢综合征 SchreinerAetal PresentedatWWP Barcelona November15 18 2009 34 HOMA IR HOMA IR 稳态模型评估胰岛素抵抗指数 奥氮平组HOMA IR在每个访视点都与基线有显著性差异 p