NSCLC辅助与新辅助治疗更新

NSCLC辅助及新辅助治疗 ONC 3 20130306 122 NSCLC概述 NSCLC是全球范围内肿瘤最主要的死因之一5年总生存率 15 手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段近一半患者术后肿瘤复发 远处转移是局部复发的2 3倍 2008年全球肿瘤新发与死亡病例 MountainCF Chest2008 111 6 1710 1717 辅助化疗的历史 1991年 国际专家组推荐 NSCLC的术后辅助治疗获益不明确 只能作为试验目的基于既往30余年间的50项总计入组10000例患者的研究结果1995年 NSCLC合作组荟萃分析 顺铂为基础的方案有获益趋势 HolmesEC etal LungCancer1991 7 11 13 NSCLCcollaborativegroup BMJ1995 311 899 909 NSCLC辅助化疗可延长患者生存 C P Belani SeminOncol32 suppl2 S9 S15 MVP 顺铂 丝裂霉素 长春地辛 CBC 顺铂为基础的化疗 CV 顺铂 长春瑞滨 CbP 卡铂 紫杉醇 LACE荟萃分析 辅助化疗可提高术后患者生存 2006年ASCO 5大临床试验 4584例患者 PignonJP etal JClinOncol2008 26 3552 3559 类型 相关药物顺铂长春瑞滨顺铂联合1个其他药物顺铂联合2个其他药物顺铂的计划剂量300mg m2分期IA期IB期II期III期 OS HR 交互检验 0 5 1 0 2 0 对化疗有利 对观察组有利 DFS HR 0 5 1 0 2 0 11 26 13 06 04 07 22 09 04 08 交互检验 对化疗有利 对观察组有利 LACE荟萃分析确立了辅助化疗的地位 3年OS提高了3 9 1 5 5年OS提高了5 3 1 6 ASCO关于NSCLC辅助化疗的推荐 PistersKM etal JClinOncol2007 25 34 5506 18 辅助治疗未解决的问题 IB期患者进行辅助化疗是否有获益 辅助化疗的获益因分期而异 JBR 10 IB期肿瘤 4cm有获益趋势 生存获益可能仅限于II期和IB期肿瘤 4cm的NSCLC ButtsCA etal JClinOncol2010 28 1 29 34 辅助化疗未解决的问题 I期患者进行辅助化疗是否有获益 能否提高辅助化疗的安全性和疗效 辅助化疗的安全性 KreuterM etal 2011ASCOAbstract 7002 MVP 顺铂 丝裂霉素 长春地辛 CBC 顺铂为基础的化疗 CV 顺铂 长春瑞滨 CbP 卡铂 紫杉醇 辅助化疗的给药剂量 辅助化疗研究方案以长春瑞滨 顺铂为主 亟需降低毒性 提高化疗依从性和化疗完成率 KreuterM etal 2011ASCOAbstract 7002 TREAT研究 提高辅助化疗可行性 主要终点 临床可行性没有因癌症 毒性 并发症的死亡事件没有因患者不接受而导致的提前退组没有剂量限制性毒性中性粒细胞减少4级 7天中性粒细胞减少3 4级伴发热 感染血小板减少4级 7天血小板减少任何级别伴出血非血液学毒性3 4级与化疗相关次要终点 给药剂量 安全性 TTTF RFS OS DMFS LRFS 复发部位 KreuterM etal 2011ASCOAbstract 7002 TTTF 至治疗失败事件 OS 总生存 RFS 无复发生存 DMFS 无远处转移生存 LRFS 无局部复发生存 主要终点 培美曲塞 顺铂方案更可行 若试验组可行性率 FeasibilityRate 1 出组 DLT率 65 认为不可行若试验组可行率 80 认为试验组成功可能性大 KreuterM etal 2011ASCOAbstract 7002 培美曲塞 顺铂方案给药剂量更有保证 PP 按研究方案 P 0 0001 KreuterM etal 2011ASCOAbstract 7002 培美曲塞 顺铂方案毒性更低 安全性更好 P 0 0001 P 0 7988 KreuterM etal 2011ASCOAbstract 7002 培美曲塞 顺铂方案显著延长至治疗失败时间 TTTF TTTF 从手术至因以下原因退出的时间 1 不良事件 2 进展 死亡 3 无法重新继续接受治疗 4 拒绝治疗 退出知情同意 KreuterM etal 2011ASCOAbstract 7002 研究结论 培美曲塞联合顺铂方案安全可行毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案剂量强度高 mg m2 周 长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞滨 第15 22天给药 疗效 期待长期随访结果 KreuterM etal 2011ASCOAbstract 7002 培美曲塞辅助治疗NSCLC的其他进行中的研究 www ClinicalTrials gov NCCN关于NSCLC辅助化疗的推荐 NCCN2014V3 辅助治疗未解决的问题 I期患者进行辅助化疗是否有获益 能否提高辅助化疗的安全性和疗效 辅助化疗能否找到预测因子 可能预测NSCLC辅助化疗获益的分子标志物 1 FouretP etal ASCO2009 AbstractCRA7502 2 OlaussenKA etal NEnglJMed 2006 355 983 991 3 FilipitsM etal JClinOncol 2007 25 2735 2740 4 TsaoMS etal JClinOncol 2007 25 5240 5247 5 SeveP etal ClinCancerRes 2007 13 994 999 6 PirkerR etal JThoracicOncol 2007 2 S397 S398 正在进行的有关辅助化疗预测标志物的前瞻性研究 1 ClinicalTrials gov NCT00792701 2 ScagliottiG etal TheOncologist 2009 14 253 263 3 NCT00478699 4NCT00775385 辅助治疗未解决的问题 I期患者进行辅助化疗是否有获益 能否提高辅助化疗的安全性和疗效 辅助化疗能否找到预测因子 EGFR TKI可否作为辅助治疗 BR 19 吉非替尼不能延长术后患者DFS和OS 完全切除的IB II IIIA期NSCLC患者 n 503 1 1随机吉非替尼250mg d 2年vs安慰剂首要终点 OS ASCO2010 G D Goss etal Abstract LBA7005 OS DFS KRAS突变 EGFR表达 EGFR突变既不是预测因子也不是预后因子 ASCO2010 G D Goss etal Abstract LBA7005 KRAS EGFR表达状态 EGFR突变 正在进行的EGFR TKI作为辅助治疗的研究 首要终点 DFS 安慰剂 厄洛替尼150mg day IB IIIA期NSCLC IHC或FISH证实EGFR阳性 N 945 ClinicalTrials gov NCT00373425 手术 4周期的辅助化疗 2 1 RADIANT ADJUVANT ClinicalTrials gov NCT01405079 首要终点 DFS 长春瑞滨 25mg m2 d1 d8顺铂 75mg m2 d1 吉非替尼250mg day II IIIA期 N1 N2 NSCLCEGFR突变 N 220 手术 1 1 4周期 小结 辅助化疗是NSCLC术后患者的标准治疗对IA期患者无效 IB期T 4cm的患者有生存获益培美曲塞 顺铂应用于NSCLC辅助治疗安全可行目前还不能根据分子标志物来选择围手术期化疗的获益人群 需更多前瞻性临床研究的数据EGFR TKI用于术后辅助治疗的证据尚不充足 SWOG9900 新辅助化疗未得到显著生存获益 计划入组600例 研究于04年6月提前终止 PistersKM etal JClinOncol2010 28 11 1843 1849 因术后辅助治疗成为标准 故停止该试验继续入组新辅助化疗组RR41 PC组死亡风险降低21 5年生存率提高5 但无统计学差异两组的手术并发症相近 法国胸部协作组研究 MIC 2个周期丝裂霉素6mg m2 D1异环磷酰胺1 5g m2 D1 3顺铂30mg m2 D1 3 I T1N0除外 II IIIA18 75岁ECOGPS0 2 手术 手术 ASCO2010 V Westeel etal Abstract 7003 随机分组 如有效 继续使用MCI2个周期 pT3 pN2 RT60Gy FrenchThoracicCooperativeGroupTrialPhaseIII n 231 DFS较单纯手术组有显著获益 ASCO2010 V Westeel etal Abstract 7003 Surgery NeoCT Surgery Surgery NeoCT Surgery 主要终点 OS10yr生存率增加8 但无统计学差异 次要终点 DFS NATCH研究 研究设计 FelipE etal ASCO2009 Abstract7500 主要研究终点 5 yrDFS次要研究终点 毒性 OS 分子标志物分析 NATCH研究 新辅助化疗有延长DFS的趋势 5年DFS提高4 2 各组OS没有显著性差异 P 176vs单独手术组 FelipE etal ASCO2009 Abstract7500 术前化疗比术后化疗的比例高各组手术切除率 术式 术后死亡率相近探索性分析显示 II T3N1期患者接受新辅助化疗受益较大 CHEST研究 吉西他滨 顺铂新辅助化疗 ScagliottiGVetal JClinOncol2012 30 2 172 178 研究计划入组712例患者 入组过程中辅助治疗研究获得阳性结果 因而提前终止入组 研究结果 ScagliottiGVetal JClinOncol2012 30 2 172 178 4 0m 1 1m IIB IIIA期NSCLC患者PFS ITT OS P 0 002 P 0 04 7 8m 4 8m 新辅助vs 单纯手术 荟萃分析更新 包括CHEST和NATCH研究后 荟萃分析的结果显示新辅助化疗降低死亡风险11 HR 0 89 95 CI 0 81 0 98 p 0 02 ScagliottiGVetal JClinOncol201