从最新指南和治疗理念看ARB在冠心病治疗中作用

从最新指南和治疗理念看ARB在冠心病治疗中的作用 FoxKM Lancet2003 362 782 788 YusufS etal NEnglJMed2000 342 145 153 HOPEStudyInvestigators Lancet2000 355 253 259 冠心病患者心梗和心血管死亡风险高 FoxK etal EurHeartJ 2006 27 11 1341 81 NissenSE etal JAMA2004 292 2217 2225 BraunwaldE etal NEnglJMed2004 351 2058 2068 Poole WilsonPA etal Lancet2004 364 849 857 冠心病患者应优先考虑改善预后的药物 ARB冠心病治疗地位的确立 冠心病指南 高血压指南 ARB被推荐作为降低心血管事件 改善预后的药物之一 ARB被推荐作为高血压合并冠心病患者首选的降压药物之一 2006ESC稳定性心绞痛管理指南 推荐RASI作为改善预后的药物 FoxK etal EurHeartJ 2006 27 11 1341 81 他汀 阿司匹林 RAS抑制剂 阻滞剂 CCB或长效硝酸酯 考虑血管重建 阻滞剂 治疗目标 预防心梗和死亡 改善预后 减轻症状和缺血发作 2008ESCSTEMI管理指南 RASI作为二级预防以改善长期预后 HammCW etal EurHeartJ 2011Dec 32 23 2999 3054 所有无禁忌症的患者应使用ACEI 无需考虑血压或左室功能 a A 所有无禁忌症且不能耐受ACEI的患者应使用ARB 无需考虑血压或左室功能 a C 2009ACC AHA心衰指南 ARB 缬沙坦 被推荐用于心衰ABC三期治疗 HuntSA etal Circulation 2009 119 14 e391 479 2007中国慢性稳定性心绞痛诊疗指南 推荐RASI作为改善预后的药物 高润霖 等 中华心血管病杂志2007 35 3 195 206 慢性稳定性心绞痛药物治疗的主要目的是 预防心肌梗死和猝死 改善生存 减轻症状和缺血发作 改善生活质量 在选择治疗药物时 应首先考虑预防心肌梗死和死亡 ARB冠心病治疗地位的确立 冠心病指南 高血压指南 ARB被推荐作为降低心血管事件 改善预后的药物之一 ARB被推荐作为高血压合并冠心病患者首选的降压药物之一 2007AHA缺血性心脏病高血压治疗指南 ARB是高血压合并不同阶段冠心病患者首选降压药物之一 AHA根据冠心病的不同阶段进行推荐 RosendorffC etal Circulation 2007 115 21 2761 88 2010版中国高血压指南明确提出 ARB的适应症新增冠心病 常用降压药物的适用人群 刘力生 等 中华高血压杂志2011 19 8 701 743 2010版台湾高血压指南 ARB作为高血压合并冠心病患者首选降压药物之一 ChiangCE etal JFormosMedAssoc 2010 109 10 740 73 冠心病指南 推荐ARB作为改善预后的药物之一 高血压指南 推荐ARB作为高血压合并冠心病首选降压药物之一 ARB改善冠心病预后的作用机制 ARB改善冠心病预后的循证证据 ARB为什么能获得各权威指南的肯定和推荐 RAS激活贯穿冠心病发生 进展的全程 RAAS 危险因素 如高血压 氧化应激炎症反应 内皮功能障碍 动脉硬化血栓形成 冠心病各个阶段 心脏病理性重塑 慢性心衰 ARB能够改善冠心病患者预后的作用机制 两个方面的作用机制 干预冠状动脉粥样硬化 改善心室重构 ARB通过多种机制干预动脉粥样硬化进展 VaccariCS etal AmJMedSci 2008 336 3 270 7 ARB干预动脉粥样硬化进展的关键环节包括 内皮功能障碍 炎症 氧化应激 血栓及斑块稳定性 干预动脉粥样硬化 ARB显著改善内皮功能 延缓动脉粥样硬化进展 delasHerasN etal Hypertension 1999 34 4Pt2 969 75 48只雄性新西兰兔 随机分为正常饮食组 C 和高胆固醇饮食组 CHO 饲养10周后 每组均给予缬沙坦 3或10mg kg d 治疗10周 取主动脉环进行组织病理学评估 缬沙坦显著减少动脉粥样硬化病变面积 缬沙坦显著改善粥样硬化血管的内皮功能 干预动脉粥样硬化 ARB显著降低动脉粥样硬化斑块面积 干预动脉粥样硬化进展 1612840 LiZ etal Hypertension 2004 44 758 763 采用6周大的载脂蛋白E基因敲除小鼠作为研究对象 所有小鼠均给予高胆固醇饮食10周 检测动脉粥样硬斑块面积的变化情况 结果显示 缬沙坦1 0mg kg d和氟伐他汀3 0mg kg d治疗均显著降低动脉粥样硬化斑块面积约60 P 0 05 缬沙坦和氟伐他汀联合治疗进一步降低动脉粥样硬化斑块面积 干预动脉粥样硬化 ARB显著减少冠状动脉高危斑块的炎症 ChatzizisisYS etal Atherosclerosis 2009 203 2 387 94 9只糖尿病和高脂饮食的雄性Yorkshire猪 分为三个组 安慰剂 P n 4 缬沙坦 V n 2 和缬沙坦 辛伐他汀 V S n 3 随访30周 共取25段冠状动脉进行病理组织学评估 缬沙坦 辛伐他汀减少坏死核及纤维帽的炎症 备注 L 管腔 F 纤维帽 NC 坏死核 M 内膜 A 外膜 C 钙化 缬沙坦 辛伐他汀显著减少纤维 粥样斑块的炎症细胞数 备注 根据粥样硬化病变自然进程的不同阶段分为微小病变 中等病变和纤维 粥样斑块 FA 干预动脉粥样硬化 ARB显著降低动脉粥样硬化斑块MMP活性 有利于稳定斑块 YangLX etal JReninAngiotensinAldosteroneSyst 2011Oct21 Epubaheadofprint 21只6周龄的ApoE基因敲除大鼠 给予高脂饮食16周建立动脉粥样硬化模型 在12周时随机分为对照组 n 7 Ang 组 n 7 和缬沙坦组 n 7 取主动脉进行病理组织学评估 Ang 显著增加MMP 9和MMP 2活性 而缬沙坦可拮抗该作用 Ang 显著增加EMMPRIN表达 而缬沙坦可拮抗此作用 EMMPRIN 细胞外基质金属蛋白酶诱导因子 P 0 05vs对照组 P 0 05vsAng 组 MMP 基质金属蛋白酶 P 0 05vs对照组 P 0 05vsAng 组 干预动脉粥样硬化 ARB 缬沙坦 显著改善高血压患者冠状动脉血流储备 KamezakiF etal HypertensRes 2007 30 8 699 706 研究方案 16例高血压患者 随机接受缬沙坦 n 8 40 80mg d 或硝苯地平 n 8 20 40mg d 治疗6个月主要结果 两组血压控制情况相似缬沙坦治疗6个月后CFVR较基线显著增加 2 34vs3 04 P 0 01 硝苯地平治疗后CFVR无显著变化 且显著低于缬沙坦组 P 0 001 结论 ARB缬沙坦不仅降低高血压患者的血压 还可改善CFVR 而CCB硝苯地平无改善CFVR作用 ARB能够改善冠心病患者预后的作用机制 两个方面的作用机制 干预冠状动脉粥样硬化 改善心室重构 左室重构显著增加稳定性冠心病患者心衰住院 CV死亡 全因死亡风险 BergerJ etal AmJCardiol2011 107 1579 1584 937例稳定性冠心病患者随访4 9年 观察不同类型的左室重构对预后的影响 CR 向心性重构 LVH 左室肥厚 校正性别 高血压 糖尿病 心梗病史 心衰病史 治疗 收缩压 BMI和LVEF等因素 心室重构 始于RAAS过度激活 AT1 Vsmc Ec Fb Cm 增生 凋亡 胶原 MMP 1 TIMP 1 肥大增殖 ECM 心肌内血管变化 细胞外基质变化 心肌细胞变化 心肌肥大与重构 ANGIII ANGII过度激活 AT1 AT1 AT1 ReninAngiotensinSystemandCardiovascularDisease 第九章105p 2011年12月Nature在线发表Review ARB被证实可逆转左室重构 KoitabashiN etal NatRevCardiol 2011Dec6 doi 10 1038 nrcardio 2011 172 Epubaheadofprint 经证实可逆转左室重构的治疗 不能改善左室重构的治疗 0 87 0 82 0 92 0 89 0 87 0 91 0 90 0 88 0 92 0 92 0 90 0 95 0 94 0 92 0 97 RAS抑制剂逆转左室肥厚 ARB最大幅度降低左心室重量指数 荟萃分析 80项RCT 共146个活性治疗组 n 3767 和17个安慰剂组 n 346 0 800 901 01 05 ARB CCB ACEI 利尿剂 阻滞剂 利于活性药物利于对照 KlingbeilAU etal AmJMed2003 115 1 41 6 经舒张压及治疗时间校正后 五种降压药物之间降低LVMI的差异有显著性 P 0 004 P 0 05vs 阻滞剂 P 0 01vs 阻滞剂 降压药物HR 95 CI HR 95 CI RR 13 11 10 8 6 逆转左室肥厚 2011 HypertensRes 最新研究 缬沙坦更有效逆转左室肥厚 疗效优于氨氯地平 NarumiH etal HypertensRes 2011 34 1 62 9 氨氯地平 缬沙坦 VART研究 1021例日本高血压患者 随机分为缬沙坦组或氨氯地平组 平均随访3 4年 研究过程中两组血压控制相当 逆转左室肥厚 心脏容积与心梗后患者CV预后密切相关 缬沙坦延缓心梗后左室重构 VALIANT 603例心梗后高危患者 随机接受缬沙坦 卡托普利或两者联合治疗 基线及20个月时均进行超声心动图检测 SolomonSD etal Circulation2005 111 3411 3419 改善左室重构 收缩末期容积与心血管预后密切相关 缬沙坦预防左室重构作用与卡托普利相当 缬沙坦预防心梗后左室重构作用与ACEI相当 241例急性心梗后患者 随机给予缬沙坦或ACEI 依那普利 培哚普利 赖诺普利 群多普利等 治疗 随访6个月 SuzukiH etal CircJ2009 73 918 924 左室舒张期末容积指数 左室收缩期末容积指数 3020100 6个月时较基线变化 缬沙坦 n 120 ACEI n 121 P NS P NS 改善左室重构 Wongetal JACC2002 40 970 975 缬沙坦显著改善心衰患者的左室重构 左心室舒张末期容积指数 cm m2 0 12 0 08 0 04 0 00 4个月p 0 00006 12个月p 0 00032 18个月p 0 00001 24个月p 0 03176 安慰剂 标准抗心衰治疗 n 2 499 缬沙坦 标准抗心衰治疗 n 2 511 改善左室重构 5010例心力衰竭患者 在标准抗心衰治疗的基础上随机加用缬沙坦或安慰剂治疗 平均随访23个月 冠心病指南 推荐ARB作为改善预后的药物之一 高血压指南 推荐ARB作为高血压合并冠心病首选降压药物之一 ARB改善冠心病预后的作用机制 ARB改善冠心病预后的循证证据 ARB为什么能获得各权威指南的肯定和推荐 2011荟萃分析 ACEI ARB显著降低动脉粥样硬化性疾病患者硬终点事件 包括血压正常人群 McAlisterFA etal EurHeartJ 2011Oct31 Epubaheadofprint 13项高质量的随机安慰剂对照试验 共80594例患者进行荟萃分析 CV死亡 全因死亡 所有心梗 所有卒中 CHARM VALIANT ONTARGETJIKEIHeart Val Heft ARB改善冠心病预后的循证证据 0 65 70 75 80 85 90 95 缬沙坦 安慰剂 100 p 0 009 月 无事件概率 13 2 危险降低 Cohnetal NEnglJMed2001 345 1667 1675 Maggionietal JACC2002 40 1414 1421 心衰领域里程碑式的研究 Val HeFT ARB显著降低心衰患者死亡率与发病率 5010例心力衰竭患者 在标准抗心衰治疗的基础上随机加用缬沙坦或安慰剂治疗 平均随访23个月 0 400 0 486 0 571 0 657 0 743 0 829 0 914 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 1 000 月 无事件概率 缬沙坦 n 185 安慰剂 n 181 366例未服用过ACEI的心力衰竭患者 HR 0 56 95 Cl0 39 0 81 p 0 001 全部研究人群 基于Val HeFT研究结果 缬沙坦成为第一个拥有FDA批准的心衰适应症的ARB NEngJMed 2003 缬沙坦 降低心梗后高危患者死亡率25 Pfefferetal NEnglJMed2003 349 1893 906 死亡率危险比 利于有效药物 利于安慰剂 0 5 1 2 三项研究的联合死亡率 缬沙坦可保留卡托普利99 6 的生存利益 基于VALIANT研究结果 缬沙坦成为目前唯一拥有FDA批准的心梗后适应症的ARB 全因死亡风险降低 25 JAmCollCardiol 2006 缬沙坦预防再发心梗作用与卡托普利相当 McMurrayJ etal JAmCollCardiol 2006 47 4 726 33 ARB改善冠心病患者预后 JIKEIHeart 对JIKEIHEART研究中1036例合并冠心病的心血管高危患者 缬沙坦组n 514 非ARB组n 522 进行亚组分析 缬沙坦较非ARB显著降低心脏事件发生风险51 缬沙坦较非ARB显著降低致死或非致死冠脉事件发生风险56 心脏事件 显著降低 致死或非致死冠脉事件 显著降低 HR0 49 95 CI0 33 0 71 事件率 月 非ARB n 522 缬沙坦 n 514 HR0 44 95 CI 0 27 0 71 非ARB n 522 缬沙坦 n 514 月 事件率 心脏事件 心绞痛 急性心梗 心衰 致死或非致死冠脉事件 心绞痛 急性心梗 ShimizuM etal PresentedatESC2010 ONTARGET ARB在降低心血管发病 死亡联合终点方面非劣效于ACEI ARBnon inferiortoACEIatpreventingCVeventsHowever ARBtherapywasbettertolerated withlowerratesofcoughandangioedemaACEI ARBofferednoadvantagesandmoreadverseeventsthananACEIalone ONTARGETInvestigators NEnglJMed2008 358 1547 59 Cumulativehazardratio 0 200 150 100 050 00 Yearsoffollow up 012345 TelmisartanRamiprilTelmisartanplusramipril CompositeprimaryoutcomewasdeathfromCVcauses MI strokeorhospitalizationforheartfailureONTARGET OngoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial No atriskTelmisartan8 5428 1777 7787 4207 0511 687Ramipril8 5768 2147 8327 4727 0931 703Telmisartan8 5028 1337 7387 3757 0221 718plusramipril ARB对支架术后再狭窄的预防作用 支架内再狭窄的病理过程 EdelmanER etal AmJCardiol1998 81 7A 4E 血管支架内再狭窄大致分为以下三个阶段 第一阶段 血小板在支架表面聚集和激活 分泌各种细胞因子 第二阶段 大量白细胞在血管损伤部位聚集 几天至几周内 分泌细胞因子对血管组织产生影响 第三阶段 炎症反应 持续几个月 平滑肌细胞向损伤部位迁移 增殖 新生内膜形成 血管壁重构 支架内再狭窄 血栓形成 支架内再狭窄的主要机制 KornowskiR et JAmCoilCardiol1998 31 1 224 30 潘长江等 中国介入影像与治疗学2005 2 4 314 7 其中 血管内膜平滑肌细胞的过度增生对支架内再狭窄的发生可能起着更为重要的作用 支架所致的急性血管损伤程度决定新生内膜增生的程度 早期血栓形成和炎性细胞浸润与内膜增生直接相关 支架内再狭窄最主要机制 内膜平滑肌细胞增殖 人体平滑肌细胞在正常情况下处于细胞循环的G0期 支架植入引起血管内膜损伤 炎症细胞分泌的细胞信号转导分子可激活平滑肌细胞 使平滑肌细胞产生多种生长调节因子 刺激平滑肌细胞进入细胞循环 从而发生增殖 迁移 并促进细胞外基质和胶原的合成 这些导致了新生内膜的形成 从而引起支架内的再狭窄平滑肌细胞增殖过程由以下四个主要进程组成 BautersC etal EurHeartJ1992 13 3 556 9ZhaoGP etal JournalofZhejiangCollegeofTCM Chinese 1999 23 3 21 1 平滑肌细胞被炎症细胞因子激活 内膜损伤后炎症细胞分泌的细胞信号转导分子可激活平滑肌细胞 平滑肌细胞表面受体 内膜损伤后炎症细胞分泌细胞信号转导分子 与平滑肌细胞的特异性受体结合 平滑肌细胞细胞外变化情况 BautersC etal EurHeartJ1992 13 3 556 9ZhaoGP etal JournalofZhejiangCollegeofTCM Chinese 1999 23 3 21 2 平滑肌细胞被激活后产生多种生长调节因子 激活的平滑肌细胞受体 生长调节因子刺激平滑肌细胞进入细胞循环 平滑肌细胞被激活后 自身可产生多种生长调节因子 比如Ang 内皮素 mTOR等 平滑肌细胞细胞内变化情况 BautersC etal EurHeartJ1992 13 3 556 9ZhaoGP etal JournalofZhejiangCollegeofTCM Chinese 1999 23 3 21 3 平滑肌细胞进入细胞循环 平滑肌细胞受生长调节因子 比如Ang 内皮素 mTOR等 刺激 进入细胞循环 发生增殖和迁移 生长调节因子刺激平滑肌细胞从G0期 G1期进入S期 启动DNA复制 开始细胞循环 从而导致平滑肌细胞进行有丝分裂 发生增殖 BautersC etal EurHeartJ1992 13 3 556 9ZhaoGP etal JournalofZhejiangCollegeofTCM Chinese 1999 23 3 21 平滑肌细胞增殖 细胞外基质 平滑肌细胞增殖使内膜增厚 从而导致支架内再狭窄 4 平滑肌细胞发生增殖 从而导致再狭窄 BautersC etal EurHeartJ1992 13 3 556 9ZhaoGP etal JournalofZhejiangCollegeofTCM Chinese 1999 23 3 21 血管紧张素II AngII 的病理生理作用 BurnierMetal Lancet 2000 355 637 645 AngII在支架内再狭窄的发生进程中起重要作用 ARB预防支架内再狭窄 机制 阻断AngII受体 主要是AT1 抑制血管平滑肌增殖减少血小板聚集减少PAI 1 血栓形成减少内皮素生成减少炎症因子 BurnierMetal Lancet 2000 355 637 645 ZhaoGP etal JournalofZhejiangCollegeofTCM Chinese 1999 23 3 21 循证证据证明ARB有效预防支架内再狭窄Val PREST研究VALVACE研究 ARB预防支架内再狭窄 研究目的 评价长期 6个月 应用代文对B2 C型冠状动脉病变置支架后再狭窄发生率的影响研究对象 250例B2 C复合型病变且行经皮冠状动脉腔内成形术 PTCA 和支架植入术后的患者 平均年龄61 9岁 仅分析其中200例在治疗6个月后采用血管造影进行再次评价的患者试验设计 前瞻性 单一中心 开放 随机研究 随访6个月 主要终点 支架内再狭窄率 次级终点 再次接受介入治疗的需要 再狭窄定义管腔直径减小 50 治疗方案 代文80mg d或安慰剂 前4周加用阿司匹林100mg d和噻氯匹定250mgtid 可加用 受体阻滞剂 ValsartanforPreventionofRESTenosisAfterStentingofTypeB2 CLesions Val P