人工合成药-奎若酮

第44章人工合成抗菌药 Artificialsyntheticantibacterialdrugs 彭军 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 quinolones 磺胺类药物 sulfonamides 其他合成抗菌药物 trimethoprim 喹诺酮类药物 含有4 喹诺酮母核结构第一代萘啶酸 1962 已弃用 第二代吡哌酸 1974 第三代 含母核的第7位碳引进了 F 诺氟沙星 1979 培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星 第四代 20世纪90年代 增加了抗厌氧菌活性 曲伐沙星 肝毒 停生产 莫西沙星克林沙星 左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星替马沙星 肾衰 肝脑毒性 格帕沙星 心血管毒性 欧美已撤出市场 共同特点 1 抗菌作用 1 抗菌谱广 G G 细菌 厌氧菌 军团菌 衣原体 支原体 分枝杆菌 环丙 司帕等 2 作用机制独特 抑DNA回旋酶 与其他抗菌药无明显交叉耐药性 3 PAE较长2 给药途径广 口服 注射均可 3 生物利用度较高 通透性较好4 不良反应较小 抗菌作用 第三代 1 抑菌谱广G 菌 大肠 痢疾 伤寒 变形 产气杆 淋球 强 绿脓 环丙 氧氟 G 菌 金葡 链球 敏感分枝 环丙 氧氟 左氧氟 司帕 支原体 衣原体 立克次体敏感 2 机制 1 抑制细菌DNA回旋酶 干扰DNA复制 主 2 诱导细菌DNA紧急修复系统 SOS 错误复制 3 改变细胞壁成分自溶酶 次 细菌直径1 2 MDNA分子长度 1000 M后者需要高度扭转 形成超螺旋结构 装配在菌体内 回旋酶 DNA回旋酶 A DNA链断裂与重接B 能量转换 ATP水解 喹诺酮类靶点 喹诺酮类作用靶点为A亚单位 3 耐药性存在交叉耐药 有增长趋势机理 回旋酶基因突变 药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 通道蛋白的改变或缺失 菌体内药浓 主动排出机制 药动学 吸收 吸收迅速 完全 除诺氟沙星外 其余吸收率 80 分布 组织穿透性好 分布广 可进入骨 关节 前列腺 脑 氧氟 环丙 培氟 达治疗浓度代谢与排泄 差异较大 见表 临床应用 敏感菌感染1 泌尿生殖道感染单纯性 复杂性尿路感染 细菌性前列腺炎 淋菌性尿道炎 宫颈炎等 显效2 肠道感染细菌性肠炎 菌痢 伤寒 副伤寒3 呼吸道感染 肺炎球菌 支原体 肺部及支气管感染4 TB 氧氟 环丙 左氧 司氟 帕 二线药 5 绿脓 氧氟 左氧氟 环丙6 其他骨髓炎 关节感染五官科感染 伤口感染化脓性脑膜炎 氧氟 环丙 培氟 不良反应 1 胃肠道反应较常见 厌食 恶心 呕吐 腹内不适 发生率3 5 2 中枢神经系统兴奋症状 焦虑 失眠 耳鸣 偶致幻觉和癫痫发作 0 5 可逆 可能是药物阻断了GABA的A受体所致3 过敏反应药疹 红斑 光敏性皮炎 尤为皮肤蓄积者 如洛美沙星 司帕沙星 4 其他可能引起骨关节病 动物实验 可致关节痛 孕妇 乳母避免用 药物相互作用 1 H2受体阻断药及Mg2 Al3 Ca2 Fe2 降低其生物利用度 避免同服2 与非甾体抗炎药合用 CNS兴奋 惊厥的发生率 3 抑制茶碱类 华法林 咖啡因的代谢 避免合用 常用药物特点 诺氟沙星 Norfloxacin 氟哌酸 第一个含 F 喹诺酮类F为35 45 血浓度较低主用于肠道 尿路感染 亦可用于呼吸道皮肤软组织 眼科感染 疗效一般 环丙沙星 Ciprofloxacin F为60 80 仅比诺氟高 比其他喹诺酮低 抗菌作用 对G 杆菌最强 如大肠 痢疾 流感 绿脓等 对产酶淋球 耐药金葡有效 伤寒及TB杆菌有效应用 胃肠道 泌尿道 呼吸道 骨关节及皮肤软组织感染 第二线治疗伤寒及抗TB药 氧氟沙星 Ofloxacin 氟嗪酸 F比诺氟沙星高1倍 分布广 肺 痰液 骨 耳鼻喉 前列腺均可达有效浓度尿液浓度高 与左氧氟沙星并列首位 抗菌作用 比诺氟沙星强 一般菌 应用 泌尿道 呼吸道 胆道 皮肤软组织 耳鼻喉 眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药 左氧氟沙星 Levofloxacin 可乐必妥 1 为氧氟沙星的左旋异构体2 抗菌谱同氧氟 作用强 为氧氟沙星 消旋体 的2倍3 不良反应少 洛美沙星 Lomefloxacin 特点 1 生物利用度高 90 100 2 抗菌活性同氧氟沙星3 t1 2长 存在PAE 1次 d4 光敏反应发生率较高 氟罗沙星 Fleroxacin 多氟沙星 特点 1 抗菌谱广 除一般敏感菌外 对厌氧菌 支 衣原体强2 体内抗菌活性强 氧氟 环丙 3 生物利用度高 近100 4 t1 2长 1次 d应用 似氧氟 亦可用于厌氧菌 支 衣原体感染 司帕沙星 Sparfloxacin 司氟沙星 特点 1 抗菌活性及抗菌谱 1 对G 菌作用强 葡萄球 链球 环丙 对MRSA高浓度抑制 2 对支原体 衣原体强 分支杆菌有效2 t1 2长 17 6h 1次 d3 应用 1 敏感菌 含厌氧菌 及耐药菌 2 支原体 衣原体感染 3 第二线抗TB药4 不良反应光敏性皮炎 第四代喹诺酮类 莫西沙星 moxifloxacin 克林沙星 clinafloxacin 特点 1 对G 菌 厌氧菌具有高活性 优于环丙2 对金葡 肺炎球菌亦优于环丙 司氟3 对MRSA有效4 TB 磺胺类药物 SulfonamidesProntosil 1935 优点 1 抗菌谱较广2 某些感染有显效 流脑 SD 伤寒 SMZ TMP 3 使用方便 口服制剂 稳定性强 缺点 1 不良反应较多 肾损害 过敏2 抗菌活性不高 易耐药且存在交叉耐药性 分类 1 用于全身感染的磺胺 易吸收 短效 t1 2 10h 磺胺异噁唑 SIZ 4次 d磺胺二甲嘧啶 SM2 4次 d中效 10 24h 磺胺嘧啶 SD 2次 d磺胺甲噁唑 SMZ 2次 d长效 t1 2 24h 磺胺多辛 SDM 1次 3 7d2 用于肠道感染的磺胺 难吸收 柳氮磺吡啶 SASP 3 外用磺胺磺胺米隆 SML 磺胺醋酰 SA 磺胺嘧啶银 SD Ag 抗菌谱 较广 多数G G 菌 敏感 溶血性链球菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌 淋球菌 鼠疫杆菌 链霉素首选 次敏 G 杆菌 大肠 痢疾 变形 肺炎 布鲁 流感 伤寒 SMZ 绿脓 SML SD Ag 沙眼衣原体疟原虫 SDM 无效 G 杆菌 立克次体 螺旋体 支原体 选择性 SD 脑膜炎球菌SMZ 伤寒SDM 疟原虫 麻风 结核 SML SD Ag 绿脓 作用原理 嘌呤 嘧啶 二氢 喋啶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 一碳转移酶 合成蛋白质 二氢碟酸合酶 叶酸还原酶 外源性叶酸 人及动物 磺胺类砜类 PABA 二氢碟酸 L Glu 抑制二氢碟酸合酶抑制核酸 蛋白质合成 解释 根据作用原理 1 酶提高识别力 与磺胺亲和力 2 细菌改变代谢途径 绕过PABA途径 增加酶量 利用外源叶酸等 1 抗菌谱广 2 毒性低 3 首剂加倍 4 耐药性 交叉 多数细菌有PABA途径 人体利用外源叶酸生成二氢叶酸 亲和力低5000 25000倍 同一机制 临床应用 1 流脑首选SD PNCG次选氯霉素 第三 四代头孢菌素2 呼吸道感染选用中 短效如SD SMZ TMP3 尿路感染SIZ SMZ TMP 4 肠道感染溃疡性结肠炎 SASP肠炎 菌痢 SMZ TMP伤寒 SMZ TMP5 外用 1 创面感染 化脓 绿脓 烧伤SML SD Ag 后者强 刺激性小 兼有收敛作用 2 眼部感染SA6 疟疾预防SDM 防疟片2号 SDM 乙胺嘧啶 不良反应 1 肾损害 在酸性尿中易形成结晶 刺激肾 致结晶尿 血尿 管型尿 以SD多见 1 多饮水 大于1 5l d尿量 药浓 2 碱化尿液 NaHCO3 预防结晶尿 3 老年 肾功能不全慎用2 过敏反应 皮疹 固定型药疹 药热等 注意用药史 3 造血系统 粒细胞 血小板 再障 缺G 6 PD可致溶血性贫血4 消化系统 恶心 呕吐 饭后服减轻5 神经系统 头晕 乏力 甲氧苄啶 trimethoprin TMP 1968 特点 1 抗菌谱 与磺胺相似 较广2 机制 抑制二氢叶酸还原酶 与磺胺合用协同增效 SD TMP SMZ TMP 嘌呤 嘧啶 二氢 喋啶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 一碳转移酶 合成蛋白质 二氢碟酸合酶 叶酸还原酶 外源性叶酸 人及动物 磺胺类砜类 PABA 二氢碟酸 L Glu 抑制二氢叶酸还原酶抑制核酸 蛋白质合成 TMP SMZ TMP协同增效 3 应用 与磺胺合用 不单用 1 呼吸道 2 流脑 3 泌尿道 4 伤寒4 不良 1 大剂量 长疗程 可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少 巨幼红细胞贫血 2 动物实验可致畸 鼠 孕妇禁用 硝基呋喃类 抗菌谱广 作用强 不易耐药 毒性大 干扰氧化 还原酶系统 影响糖代谢肌DNA合成 呋喃坦啶 furadantin 尿药浓度高 用于尿路感染呋喃唑酮 furazolidone 痢特灵 难吸收 仅