从优秀到卓越—2010年不同他汀安全性新探索

从优秀到卓越 2010不同他汀安全性新探索 切勿伤害 医学伦理的基本原则之一 国际公认的医学伦理的基本原则 尊重自主切勿伤害医疗行善公平正义 医疗技术本身存在两重性 任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来 医务人员应恪守不伤害原则 把医疗的伤害性降低到最小限度 主要内容 GREACE肝功能亚组 立普妥 肝脏 SEARCH研究 辛伐他汀 肌肉 PLANET研究 瑞舒伐他汀vs 立普妥 肾脏 一 他汀治疗的肝功能安全性 他汀总体肝脏安全性良好 他汀引起严重肝酶升高的发生率低 在中国 立普妥20mg的安全性得到证实 李建勇 胡大一等 中国心血管病杂志 2005 12 1085 1087 立普妥 在中国冠心病患者中进行的多中心 随机 开放对照的8周达标研究 n 361 他汀诱导的肝酶异常的特点 绝大多数转氨酶升高 3xULN 通常是轻微 一过性的 一般与剂量相关 并且都是可逆的 并不需要中断治疗他汀类药引起转氨酶升高多为一过性 持续性升高的不超过1 2 导致停药的约为0 7 即使转氨酶升高超过3xULN 通常在减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高 与肝功能衰竭无明确关系若有不良影响多与合并用药有关 如合并应用贝特类药物 抗生素 抗癌药等 AmJCardiol2006 97 suppl 77C 81C AmJCardiol2006 97 suppl 44C 51C 他汀类药物治疗学 赵水平等 肝脏安全性的监测 药物治疗 血脂 安全性检查 肌酶 肝酶 4 8周复查 6 12月复查 达标安全 未达标 6 12月复查 调整治疗 达标安全 治疗过程的监测中国成人血脂异常防治指南 2006修订版草案 他汀相关肝酶异常的转归 他汀相关肝酶异常 减量 停药 肝酶多能恢复正常 即使不调整剂量 70 可自行下降 一过性肝酶异常 肝酶增高 继续使用他汀 至今尚无引起肝衰竭的报道 使用大剂量他汀 无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关 迄今为止 他汀引起肝功能衰竭非常罕见 约1例 百万人 年偶有因肝功能衰竭住院的报道 但未引起死亡 51741例移植病例中3例与他汀导致的AHF相关 特异质反应 他汀通常不会引起肝功能衰竭或由此导致肝移植 死亡 2010立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索 GREACE肝功能亚组分析 Lancet2010 publishedonlineNov24 DOI 10 1016 S0140 6736 10 61272 X 入选患者 n 437 主要终点 任意心血管事件 包括全因死亡 CHD死亡 非致死性MI 血管重建 UA 充血性心衰 卒中次要终点 他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响 CHD 轻中度肝功能不全ALT或AST升高 3 ULN主要为非酒精性脂肪肝 NAFLD 超声确诊 除外酒精滥用 乙肝 丙肝 威尔森氏病 自身免疫性肝病等引起的肝功能异常 他汀 主要是立普妥 N 227 未给予他汀治疗N 210 治疗3年 结果 立普妥显著降低NAFLD患者的心血管终点事件 Lancet2010 publishedonlineNov24 DOI 10 1016 S0140 6736 10 61272 X 心血管终点事件数 100病人年 肝功能受损组 肝功能正常组 未接受他汀 接受他汀 主要是立普妥 39 p 0 001 68 p 0 001 心血管终点事件包括 全因死亡 冠心病死亡或事件 非致死性MI 血运重建 UA和充血性心衰 或卒中 P 0 0074 Thisstudyisthefirsttoshowanadditionalbenefitsofreducingcardiovasculareventsinpatientswithabnormalliver functiontests 首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究 立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能 Lancet2010 publishedonlineNov24 DOI 10 1016 S0140 6736 10 61272 X 月 061218243036 月 谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶 肝酶水平降低 与基线相比 三组P 0 0001 立普妥治疗组 n 227 他汀未治疗 n 210 月 P 0 003 P 0 01 P 0 001 针对GREACE肝功能亚组 Lancet同期述评 处方他汀无需监测肝功能 大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书 医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容 FDA也应予以支持 10 30 需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗 这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防 PublishedOnlineNovember24 2010DOI 10 1016 S0140 6736 10 62142 3 他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害 AmJCardiol2006 97 suppl 77C 81C 美国脂质学会 NLA 他汀安全性评估工作组 只有转氨酶升高 而无胆红素升高时 不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据 某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明 可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应 2002年ACC AHA NHLBI 活动性或慢性肝病2006年NLA 慢性肝病或代偿性肝硬化者 并非他汀禁忌 失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证不同他汀没有差别 与肝脏相关的他汀禁忌证 二 他汀治疗与肌酶升高 他汀治疗发生严重肌肉不良事件病例罕见 JamesM etal AmJCardiol 2006 97 Suppl 89C 94C 肌酶升高与他汀剂量没有明确相关性 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 20 30 40 50 60 70 LDL C降低幅度 CK 10 ULN的发生率 西立伐他汀 0 2 0 3 0 4 0 8mg 瑞舒伐他汀 10 20 40mg 普伐他汀 20 40mg 阿托伐他汀 10 20 40 80mg 辛伐他汀 40 80mg 25 35 45 55 65 BrewerHBJr AmJCardiol 2003 92 23K 29K LDL C降低幅度与CK水平增高的发生率 现有他汀对横纹肌的损伤都很小 美国每百万处方的报告率 出版物 期刊和自发报告 根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出 2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告 不计算在内 03 99 08 99 09 99 02 00 03 00 08 00 09 00 02 01 03 01 08 01 09 01 02 02 03 02 08 02 09 02 02 03 西立伐他汀总的他汀类 包括西立伐 洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类 不包括西立伐 阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率 美国报告率 70岁以上的老年人肾功能损害 肌酐清除率 30mg dl 肝功能损害与CYP3A4抑制剂或底物合用并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性 肌病的易感性因素 糖尿病蛋白尿基线CK 2 5倍ULN 剧烈运动种族树脂类药物 3脂肪酸 植物固醇 胆固醇吸收抑制剂 下列情况不影响他汀的安全性 他汀治疗期间 大多数CK升高属于良性 有重要临床意义的CK增高罕见CK增加但不伴随肌无力等其他肌损害证据并不说明他汀引起了肌损害出现肌无力或肌痛时 即使CK正常也提示他汀诱发肌损伤 如何看待他汀引起的肌酶升高 他汀引起肌病原因不明 可能与下列因素有关 患者因素 肌病易感 老年过量运动体重过低过量饮酒等遗传变异 SLCO1B1基因 CYP酶系统 CoQ10酶等 他汀药物因素 他汀药代动力学他汀与其他药物相互作用 Statin inducedmyopathy areviewandupdate ExpertOpin DrugSaf EarlyOnline 2001年 西立伐他汀 拜斯亭 曾因严重肌肉不良事件撤市 2010年SEARCH研究 大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件 但显著增加了肌病风险 0 03 P 0 0001 肌病患者人数 n 6 031 n 6 033 其中横纹肌溶解 辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例 Lancet 2010 376 9753 1658 1669 大型随机双盲对照研究 评估大剂量辛伐他汀能否更多获益入选12 604名心梗患者 随机给予辛伐他汀80mg 日或20mg 日 随访6 7年主要终点 主要血管事件 包括冠脉死亡 心梗 卒中或动脉血管重建 2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告 国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者 应被告之发生横纹肌溶解症的风险 要求患者出现非预期的肌肉痛 触痛以及虚弱无力及时就诊 在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时 应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg 当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险 当存在此相互作用风险时 处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀 管理他汀肌肉安全性 美国FDA给出的辛伐他汀使用限制 服用下列药物时不要使用辛伐他汀 服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg 伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮 服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg 吉非罗齐环孢菌 素达那唑 服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg 胺碘酮维拉帕米 地尔硫卓 他汀肌肉安全性 选用安全性证据丰富的他汀 对44项立普妥高质量研究 共16 495名患者的回顾性分析证实 立普妥肌肉安全性良好 最常见的肌肉不良反应为肌痛 4 无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生仅1例患者CK升高 10 ULN 且不伴肌肉症状 NewmanCB etal AmJCardiol2003 92 670 676 立普妥80mg肌肉安全性与10mg相当 入选49项立普妥研究 共14 236名患者的安全性数据 比较立普妥10mg和80mg在治疗相关不良反应 肌肉 肝脏 肾脏方面的安全性 肌痛发生率 CK 10XULN的患者比例 立普妥10mg 0立普妥80mg 2 0 06 n 7258 n 4798 AmJCardiol2006 97 61 67 关于肌肉系统与他汀安全性的推荐 1 他汀治疗过程中任何时间出现肌肉症状或CK升高 应努力排除其他原因 如 体力活动增加 创伤 跌倒 意外事件 癫痫发作 摇头丸 甲状腺功能低下 感染 酒精滥用 和药物滥用2 对于肌病易感的高危患者 如老年人 他汀与增加肌毒性的药物联用 应进行基线CK测定 但对于其他患者并非常规需要3 由于具有临床重要性的CK显著性升高罕见 并且通常与体力活动或其他原因有关 因此 他汀治疗过程中 对于无症状患者不必测定CK 4 接受他汀治疗患者应被告知有关肌肉症状危险性 特别是计划进行剧烈而持久耐力训练时尤应注意5 对于出现症状患者 应测定CK 以利于判定肌损害的危险以及便于决定是否继续他汀治疗或者改变剂量6 对于那些出现不可耐受肌肉症状伴或不伴CK升高患者 排除其他病因后 应停止他汀治疗 一旦症状消失 可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量 7 肌肉症状可以耐受或无症状患者 同时CK 10 ULN时 可继续他汀治疗 以原剂量或减量 肌肉症状可以作为停药或延续治疗的临床指导8 发生横纹肌溶解患者 CK 10000IU L或CK 10 ULN伴血清肌酐升高或需要静脉水化治疗 应停止他汀治疗 必要时住院进行静脉内水化治疗 一旦恢复 应重新仔细考虑他汀治疗的风险 获益情况CK 肌酸激酶 ULN 正常上限 三 他汀治疗的肾功能安全性 避免使用有潜在肾损害的他汀 避免造成二次肾脏打击如必需使用 要指导临床调整药物剂量尽量选择有肾脏保护作用的他汀 如立普妥 CHD患者应关注肾功能选择对肾脏有保护作用的他汀 CHD患者常常存在肾功能不全 CKD TNT研究中 CHD合并CKD的患者高达31 ACS PCI术后患者肾功能不全发生率高达60 以上 ShepherdJetal JAmCollCardiol 2008 51 1448 1454 霍勇 何华 北京大学学报 2007 39 6 624 629 对CHD合并CKD的患者的他汀治疗 大规模临床试验 CARE LIPID和WOSCOPS 报道 他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近FDANDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据急性间质性肾炎 个例报道 他汀与肾功能不全或急性肾衰 实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收大规模临床试验未见目前批准他汀的引起蛋白尿报道FDANDA也未见他汀与蛋白尿证据瑞舒伐他汀80mg d治疗导致蛋白尿发生率增加 但FDA批准该药最高剂量是40mg d 在中国批准瑞舒伐他汀的最高剂量为20mg d 他汀与蛋白尿 一些小规模研究发现他汀可减慢肾功能下降的速率大型临床试验发现 他汀改善肌酐指标 具有肾脏保护性效果CKD时 可增加某些他汀血清水平 须做剂量调整 存在他汀个效应 他汀不会引起慢性肾病 CKD 主要终点 自基线到52周的尿蛋白 肌酐比值改变次要终点 自基线到26 52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 2010肾脏安全性观察 PLANET研究比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响 30 20 10 0 10 立普妥40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 5 5 24 6 10 10 P 0 003 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 尿蛋白 肌酐的改变 P NS P NS 12 6 P 0 033 对尿蛋白排泄的影响 立普妥40 80mg显著减少 瑞舒伐他汀40mg无显著变化 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 eGFR改变 mL min 8 6 4 2 0 P 0 01 P 0 0002 3 7 7 29 1 2 P NS P 0 03 2 71 3 30 1 74 P NS P NS 立普妥40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 对肾功能的影响 立普妥40 80mg组不显著影响肾功能 瑞舒伐他汀组eGFR明显下降 DrugDiscoveryToday2006 11 9 458 464 分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低 形成结晶 可能导致药物在肾小管蓄积 及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍 不同他汀对肾脏影响的差异机制不清 进行肾功能分析的患者群只有具有完整肾功能数据 基线和入选后至少检测1次血清肌酐 的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外 立普妥10mg 立普妥10mg n 4829 1505名基线CKD患者 eGFR 60mL min 1 73m2 3324名基线eGFR正常患者 eGFR 60mL min 1 73m2 双盲期n 10 001肾功能数据完整患者n 9656 包括肾功能正常和轻微受损 2期 的患者 立普妥80mg n 4827 1602名基线CKD患者 eGFR 60mL min 1 73m2 3225名基线eGFR正常患者 eGFR 60mL min 1 73m2 基线 ShepherdJ etal ClinJAmSocNephrol 2007 2 1131 1139 开放导入期n 15 464 筛选和洗脱期n 18 469 TNT 肾功能亚组 大规模人群中评价立普妥对肾功能的影响 MDRD评估法 mL min 1 73m2 Cockcroft Gault公式评估 mL min P 0 0001 5 6 8 3 P 0 0001 1 4 3 3 0 2 4 6 8 与基线相比的变化 立普妥10mg n 3977 立普妥80mg n 3988 10 eGFR TNT 肾功能亚组 立普妥改善肾功能 强化治疗作用更显著 ShepherdJ etal ClinJAmSocNephrol 2007 2 1131 1139 TNT 肾功能亚组 临床实践意义 ShepherdJ etal ClinJAmSocNephrol 2007 2 1131 1139 CollinsR etal Lancet 2003 361 2005 2016 肾功能减退与年龄相关 冠心病患者eGFR每5年减少6 7mL min 1 73m2 5年随访中 eGFR改善的数值看上去虽然不大 但考虑到随年龄增加 肾功能本身就会减退 这种改善仍具有重要的临床意义 NationalKidney