乳癌化疗新进展

乳腺癌化疗新进展 WorldwideTop5cancerincidencein2000 Top5cancerincidence Lungcancer 1 239 000Breastcancer 1 053 000Colorectalcancer 944 000Gastriccancer 876 000Livercancer 564 000 ParkinDMetal Estimatingtheworldcancerburden Globocan2000 int J Cancer 94 153 156 2001 InThousands No ofnewcancercasesinAsiain1990 ParkinDMetal Estimatingoftheworldwideincidenceof25majorcancersin1990 int J Cancer 80 827 841 1999 ChinahasthelargestcancerpatientsGastricCancer 300 000Livercancer 236 000LungCancer 229 000CRC 116 000BreastCancer 61 000 InThousands 乳腺癌患者死亡率降低原因 早诊早治乳腺癌综合治疗的进步 包括辅助化疗的进步 1970s 1980s 1990s 2000s 乳腺癌辅助化疗的进展 非蒽环类的联合化疗CMF CMFVP蒽环类联合化疗联合方案 AC FAC AVCMF FEC CEF序贯和替代 MilanA B 剂量强度 剂量密度 HDCT紫杉类 Paclitaxel Docetaxel 序贯 A T CorAC T联合 TA TAC生物反应调节剂与化疗结合 哪些病人需要行术后辅助化疗 不同年龄乳腺癌患者的化疗疗效 年减少率年龄 岁 复发 死亡 4037 727 840 4934 527 550 5922 414 460 6918 48 4 70资料不足资料不足P值 00003 00007 激素受体状况与辅助化疗疗效 EBCTCG Lancet 1998 351 1451 1467 年减少率ER ER不明ER 年龄 50复发40 730 633 8死亡35 923 620 10年龄 50复发30 518 418 4死亡17 611 59 5 淋巴结状态与辅助治疗 NSABPB16 NSABP 16 1296例 比较腋淋巴结 ER 患者术后单用TAM与TAM 化疗的疗效1 随机分组 单用TAM AC TAM PAF TAM2 结果 化疗 TAM组患者DFS显著高于单用TAM组 淋巴结状态与辅助治疗 NSABP 20 NSABP 20 比较ER 腋淋巴结 患者术后单用TAM和TAM 化疗的疗效 2363例 1 随机分组 单用TAM MF TAM CMF TAM2 结果 MFT和CMFT的疗效 OS与DFS 优于TAM 其中在49岁以下的患者中疗效最为显著 腋窝淋巴结阴性患者术后辅助化疗指征 乳腺肿块直径大于1 0cmER阴性组织学分级为 级Her 2 neu阳性脉管瘤栓 哪些患者需要术后辅助治疗 对淋巴结阳性及具有高危复发转移因素的淋巴结阴性患者应给与辅助治疗对受体阳性的患者应给与TAM治疗 最佳治疗方案是什么 确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验 研究方案结果NSABP15 BCMF 6 CA 4CA CMFNCIofCanadaCEF 6 CMF 6CEF优于CMFSWOGCAF 6 CMF 6CAF优于CMF 含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案 CALGB9344辅助治疗研究Update11 00Hendersonetal P175 3hx4 None N 3170淋巴结 绝经前或绝经后ER orPR 随机化 A DoxorubicinC CylophosphamideP Paclitaxel A60Cx4 A75Cx4 A90 G CSFCx4 ER orPR 患者接受Tamoxifen治疗5年 CALGB9344Update ASCOsNDANIHCDC5 984 9911 00 中位随访 月 213052事件数复发453624901死亡200342589危险性降低复发危险性22 22 13 死亡危险性26 26 14 p 0 05 CALGB9344无病生存 所有患者 CALGB9344根据受体状态分层的无病生存 受体阳性 受体阴性 未知 CALGB9344总生存 所有患者 CALGB9344 Intergroup0148 n 3121 A 60 75 90mg m2 P175mg m2 3h RR Recur 17 RR Death18 Hendersonetal JCO2003 RecommendedTamifER AfterchemoRx C 600mg m2 NSABPB 28研究设计 N 3060淋巴结 绝经前或绝经后ER orPR A DoxorubicinC CylophosphamideP Paclitaxel P225 3hx4 随机化 ACx4 ACx4 所有年龄 50岁的患者或年龄 50岁但ER 或PR 的患者接受Tamoxifen治疗5年 NSABPB 28 ASCO2003w med f u64Months RxEventsRR P4000 83 P461 73 95 p 0 008 P2430 94P255 78 1 12 p 0 46 RxDeathsRR AdjuvantSequentialTaxanes Summary NSABPB 28andCALGB9344supporttheuseofpaclitaxelafterACx4fornode positivebreastcancerregardlessofER PRstatus tamoxifen age node etc Unplannedsubsetanalysescanyieldconflictingresultsandshouldalwaysbeviewedwithextremecaution 剂量密度化疗 C9741 CALGB9741ARandomizedTrialofDoseDensevs ConventionallyScheduledandSequentialvs ConcurrentCombinationChemotherapyasPost OperativeAdjuvantTreatmentofNode PositivePrimaryBreastCancer C9741 TrialDesign I Sequential Aq3wk Tq3wk Cq3wk II Sequential filgrastimAq2wk Tq2wk Cq2wk III Concurrent ACq3wk Tq3wk IV Concurrent filgrastimACq2wk Tq2wk q2wk w G CSF q3wk 22weeks 14weeks 21weeks 33weeks RadiationtherapyandtamoxifenafterasappropriateAccrued9 97 3 99withn 1973 2005 doxorubicin60mg m2 cyclophosphamide600mg m2 paclitaxel175mg m2over3hours CALGB9741 Intergroup 2x2FactorialDesign ImprovedDFS RR 74 OS RR 69 WithDose DenseRx M Citron etal JCO2003 C9741 EligibilityCriteria Stage T0 3 N1 2 M0PrimarySurgery Lumpectomy axillarydissectionorMRMwithclearmarginsLabs ANC 1000 lplatelets 100 000 lbilirubin normalOther NormalCXR EKG C9741 Endpoints Primary Disease freesurvival DFS DefinedasdateofstudytoLocalordistantrecurrenceOrdeathwithoutrelapseSecondary Overallsurvival OS Toxicity C9741 Results 2005ptsaccrued9 97 3 99Increasednumbertocompensateforfasterthanexpectedaccrual32ptsdidnotreceivetherapy1973ptsevaluable analyzed MultivariateCoxProportionalHazardsModel DFS N 1973 Disease FreeSurvivalbyDensity p 0 0072 Citronetal JCO2003 MultivariateCoxProportionalHazardsModel OS N 1973 OverallSurvivalbyDensity p 0 013 Citronetal JCO2003 Summary I 36MonthsMedianFollow Up PrimaryEndpoint Dose densetreatmentassociatedwitha26 proportionalreductioninrelapse p 0 010 4 yearDFSwas82 fordose denseand75 fortheeverythree weekregimens Summary II 36MonthsMedianFollow Up SecondaryEndpoint Dosedensetreatmentassociatedwitha31 proportionalreductioninmortality p 0 013 3 YearOSwas92 inthedose denseand90 inevery3 weekregimens Summary III NoimpactforsequentiallyorconcurrenttreatmentGrade4granulocytopenia 500 l wasmorefrequentontheq3 weekregimensToxicitieswereacceptable 含多西紫杉醇方案是否优于非多西紫杉醇方案 BCIRG001N 6xFAC 6xTAC NorthAmericanIntergroupN 1 3 N0 4xAC 4xAT 75 50 500 500 50 500 60 600 60 60 1500patients 3200patients 多西紫杉醇辅助治疗临床试验 BCIRG001试验设计 多西紫杉醇75mg m2阿霉素50mg m2环磷酰胺500mg m2 5 FU500mg m2阿霉素50mg m2环磷酰胺500mg m2 R 地塞米松预处理 8mgbid口服 3days预防应用环丙沙星500mgbid day5 14 每3周给药x6周期 分层 淋巴结 1 34 研究中心 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 R 三苯氧胺20mg dayfor5yearsER和 或PR阳性患者放疗所有行保乳手术患者根据每一个中心的治疗指南 化疗后治疗方案 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 BCIRG001 TAC FAC 0 6 12 18 24 30 36 42 48 月 NumberatRisk TAC FAC 745 736 710 678 654 373 152 23 1 746 729 699 656 605 334 150 31 0 50 60 70 80 90 100 无病生存 无病生存 ITT 中位随访 33个月 82 74 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 TAC FAC 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months NumberatRisk TAC FAC 745 741 732 718 700 393 171 24 1 746 738 728 713 678 375 171 33 1 50 60 70 80 90 100 Alive 总生存 ITT BCIRG001 中位随访 33月 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 根据淋巴结状态分层的无病生存 TAC FAC 0 6 12 18 24 30 36 42 48 月 NumberatRisk TAC FAC 463 462 452 437 427 250 103 14 1 459 454 438 417 393 224 98 26 0 50 60 70 80 90 100 无进展生存 1 3 1 3 90 79 TAC FAC 0 6 12 18 24 30 36 42 48 4 TAC FAC 282 274 258 241 227 123 49 9 0 287 275 261 239 212 110 52 5 0 50 60 70 80 90 100 0 33 0 86 4 Nodes 4 69 67 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 TAC FAC 0 6 12 18 24 30 36 42 48 月 NumberatRisk TAC FAC 463 462 459 453 449 261 112 14 1 459 457 453 444 422 243 107 28 1 50 60 70 80 90 100 总生存 96 89 1 3 1 3 TAC 0 6 12 18 24 30 36 42 48 50 60 70 80 90 100 0 75 1 08 4 Nodes 4 86 84 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 根据淋巴结状态分层的总生存 TAC FAC 0 12 24 36 48 月 NatRisk TAC FAC 231 217 188 47 0 228 202 158 34 0 50 60 70 80 90 100 无病生存 TAC FAC 0 12 24 36 48 月 NatRisk TAC FAC 514 493 466 105 1 518 497 447 116 0 50 60 70 80 90 100 阴性 阳性 RR 0 62p 0 005 RR 0 68p 0 02 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 根据激素受体状态分层的无病生存 TAC FAC 0 12 24 36 48 Months NatRisk TAC FAC 485 467 433 102 1 478 455 402 108 0 40 50 60 70 80 90 100 无病生存 TAC FAC 0 12 24 36 48 Months NatRisk TAC FAC 138 131 118 32 0 148 135 107 26 0 40 50 60 70 80 90 100 通过HER2状态分层的无病生存 阴性 FISH 阳性 FISH RR 0 74p 0 06 RR 0 59p 0 02 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 BCIRG001 血液学毒性 方案要求每3周检测血常规 Gr4中性粒细胞减少同时伴有grade 2的发热需静滴抗生素 p 0 05 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 BCIRG001 非血液学毒性Grade3or4withIncidence 1 p 0 05 比较含多西紫杉醇与不含多西紫杉醇方案的疗效总结 BCIRG001 TAC组FAC组P值3年无病生存率 DFS 82 74 0 00113年总生存率 OS 92 87 0 11淋巴结1 3枚DFS90 79 0 0002淋巴结1 3枚OS96 89 0 006淋巴结 3枚DFS69 67 0 33淋巴结 3枚OS86 84 0 75 结论 在淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助化疗中 TAC方案治疗所观察到的早期生存效益具有明显的临床价值需要进一步的随访以证实在这组患者人群中TAC方案生存效益 Nabholtzet al ASCO2002 abs141 紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的作用 对淋巴结阴性病人 加用紫杉醇不能增加疗效对高危乳腺癌 特别是ER 且有淋巴结转移的病人 可考虑使用含紫杉醇的联合方案 依据BCIRG001初步试验结果 对腋窝淋巴结转移1 3枚的患者 TAC方案显著优于FAC方案 能显著提高患者的DFS和OS 化疗与他莫昔芬的给药顺序 确定化疗内分泌治疗顺序的临床试验 SWOGBreastCancerIntergroupTrial0100 1 单用TAM 361例2 CAF TAM同时给药组 550例3 CAF与TAM序贯给药组 566例结果 单用 同时 序贯组病人8年无病生存率分别为55 62 67 总生存率分别为67 71 73 徐兵河 中国医学论坛报 2002年 28 28 41版 结论 序贯应用化疗和他莫昔芬优于同时给药 辅助治疗时间多长为好 确定辅助化疗时间的关键性临床试验 研究方案结果Milan CMF 12对CMF 6疗效相等 确定他莫昔芬给药时间的临床试验 荟萃分析 EBCTCG Fisheretal Jordanetal Cummingsetal Maenpaaetal Baumetal 治疗比较风险降低比例 复发率死亡率 TAM 化疗比化疗TAM1年12 57 5TAM2年22 416 4TAM5年52 847 9 乳腺癌辅助治疗共识 1 对淋巴结阳性的患者 应给予手术后辅助化疗对淋巴结阴性的患者 应选择有高危复发因素者进行辅助治疗化疗对绝经前 后患者均能降低死亡率对ER阳性的患者 在化疗的基础上 加服TAM能进一步提高生存率 化疗与TAM序贯给药优于同时给药TAM疗效只与ER相关 而与患者年龄 月经状况 淋巴结是否转移无关 乳腺癌辅助治疗共识 2 含蒽环类药方案优于非蒽环类方案蒽环类 阿霉素 法玛新 为主的方案是临床上应用最为广泛且有效的辅助化疗方案含紫杉醇方案对ER阴性等高危乳癌可能优于不含紫杉醇方案 含多西紫杉醇方案对1 3枚淋巴结转移的乳腺癌优于不含多西紫杉醇方案 化疗周期一般应给6个 延长化疗时间不能进一步提高疗效 TAM服药时间以5年为佳 THEGOODNEWSTHEREISAHIGHPROBABILITYTHATOURABILITYTO INDIVIDUALIZE CHEMOTHERAPYREGIMENSWILLMARKEDLYIMPROVEINTHEFUTURE 28 GENEEXPRESSIONPROFILINGPREDICTSCLINICALOUTCOMEOFB C Nature2002 78untreatedN primarytumors 44w orelapseat8yfollow up 34witharelapsewithin5y 5000genes 231genes 70genes Poorprognosissignature 97 91 70 27 Poorprognosissignature StGallencriteria Groupwithrelapse Grouprelapse free who need adjuvanttherapy 23 WECANIDENTIFYWHOBENEFITSMOSTFROMTAXOL FACADJUVANTTHERAPY Top100markersRankedbyAbsECombo M D Andersonteam Paris2002 29 晚期乳腺癌的化学治疗 乳腺癌 术后5年内约30 的病人肿瘤复发和转移 首次复发部位 部位百分比中位生存期骨30 2年肺20 1 5 2年胸膜10 约1年肝10 6个月局部5 30 2年脑少见3 4个月 晚期乳腺癌的化疗 RR CR 缓解期1960 s非蒽环类药单药化疗20 40 0 5 7个月1970 s非蒽环类药联合化疗50 10 8 10个月70 末蒽环类药单药化疗30 50 10 8 10个月1980 s含蒽环类药联合化疗50 70 10 15 8 12个月1990 s紫杉类联合方案 60 80 化疗 生物治疗 15 10 13个月 TreatmentofMetastaticBreastCancer Anthracyclines Taxanes NewTherapies 100 50 25 ORR60 80 TTP8 12moSurvival 24mo ORR22 41 TTP4moSurvival10 12mo ORR 20 TTP3 4moSurvival 11mo PatientsTreated ORR overallresponserateTTP timetodiseaseprogression 乳腺癌化疗新药 紫杉类药紫杉醇多西紫杉醇口服氟嘧啶类希罗达UFTS1 抗代谢GemcitabineRaltitrexedMTA 单克隆抗体Herceptin长春花植物碱去甲长春花碱 药物 发表年限 CR PR 泰索帝 75 100mg m 1993 95 48 68 泰素 175 250mg m 3 24hr 1991 95 29 63 阿霉素 60 75mg m2 1974 94 43 54 诺维本 1992 94 30 41 吉西他滨 1995 97 25 37 卡铂 1985 93 7 35 顺铂 1978 88 9 50 环磷酰胺 1959 68 36 5 氟尿嘧啶 1961 81 28 甲氨喋呤 1952 81 26 丝裂霉素 1976 85 32 乳腺癌单药一线治疗的效果 晚期乳腺癌的联合化疗 有效率 45 80 CR5 15 中位缓解期 5 13个月中位生存期 15 33个月 TAX303疗效结果 p 0 008 CUT OFFDATE 15SEP97 Tax303 到治疗失败时间 TTF 意向治疗人群 晚期乳腺癌的个体化治疗 Signaltransductiontonucleus Nucleus Bindingsite Tyrosinekinaseactivity Cytoplasm Plasmamembrane Growthfactor Geneactivation CELLDIVISION HER2mechanismofaction Her 2 neu Her 2 neu C erbB2 是一种原癌基因 该基因与乳腺癌细胞增殖有关 大约25 30 的乳腺癌病人伴有Her 2 neu的过度表达 Her 2的过度表达的乳腺癌患者生存期短 并对某些化疗药物耐药 HER2状态 HER2状态示意图 基因或DNA扩增及受体过度表达 HER2高表达的生物学意义 HER2阳性的乳腺癌病人预示总生存期的缩短 中位生存期HER2阳性3年HER2阴性6 7年 SlamonDJetal Science1987 235 177 82 赫赛汀 曲妥珠单抗 人源化抗HER2单克隆抗体 高度亲和性 Kd 0 1nM 和特异性95 人源化 5 鼠抗 显著降低免疫原性 HAMA 全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体 为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望 Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原决定簇的人类IgG1 的人体球蛋白 Herceptin MechanismofAction Preclinical Efficacy SingleAgentinMurineXenograftModel Serumassays targettroughserumconcentration10 20 g ml TumorVolume mm 3 TreatmentDay ControlIgG1 Herceptin 100mg kg 3mg kg 30mg kg 100mg kg 10mg kg Hercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗 HO649gHO551gHO650 关键试验 期 关键试验 n intent to treat 22246114 CR817 PR26423有效率15 11 26 中位缓解期 月 9 16 618 8中位生存期 月 131424 4 晚期乳腺癌应用化疗 Herceptin的结果 Slamonetal ProcASCO 1998 晚期乳腺癌应用化疗 Herceptin的解救治疗效果 2003年ASCO会议 作者例数既往治疗方案有效率TTP Christodoulouetal28紫杉和 或蒽环健择 H36 7 8个月Johnetal49蒽环紫杉每周 H69 Montemurroetal42蒽环和 或紫杉TXT H67 9个月 化疗 Herceptin一线治疗MBC 2003年ASCO会议结果 作者例数方案有效率TTP Venturinietal45TXT EPI H69 11个月Gasparinietal46紫杉醇66 112天紫杉醇 H79 155天 5 DFCR 5 脱氧氟胞苷 5 DFUR 5 脱氧氟脲苷 CyD 胞苷脱氨酶 CE 羧酸酯酶 小肠 肝脏 希罗达 5 DFCR 5 DFUR CyD 5 DFCR 5 DFUR 5 FU 肿瘤 希罗达 肿瘤血管生成因子 TP CyD CE 希罗达 作用机制图 TPissignificantlymoreactiveinhumantumortissue TPactivity g5 FU mgprotein hour 0100200300400500 115115 1620 ColorectalGastricBreastLiver metastasis No patients HealthytissueTumortissue p 0 05 AdaptedfromMiwaMetal EurJCancer1998 34 1274 81 291351 309309 Xelodaintaxane pretreatedMBC consistentlyhighefficacy 1BlumJLetal EurJCancer2001 37 Suppl 6 S190 Abst693 2BlumJLetal Cancer2001 92 1759 68 3ReichardtPetal AnnOncol inpress 4UpdatedfromFumoleauPetal ProcAmSocClinOncol2002 20 62a Abst247 5MaungK ClinBreastCancer2003 3 375 7 Xeloda mostappropriateagentafterTaxotere monotherapy 1 00 80 60 40 20 0 0481216202428323640 Time months Estimatedprobability 12 3 21 0 MilesDetal BreastCancerResTreat2001 69 287 Abst442 Overallsurvival 肿瘤移植物内TP活性的上调 05101520 mg kg 对照紫杉醇100多西紫杉醇15长春新碱1 5长春花碱3长春地辛5丝裂霉素C5阿霉素7 5顺铂10对照氨甲喋呤50环磷酰胺200 TP活性 unit mg蛋白 吉西它滨和长春瑞宾对TP活性也有上调作用 IshitsukaH InvestNewDrugs2000 18 343 54 Control Xeloda andTaxotere havedemonstratedpreclinicalsynergy MX 1breastcancerxenografts 6 05 04 03 02 01 00 0 1 0 1418222630343842 Tumorvolumechange cm3 Days p 0 05foreacharmversusXT SawadaNetal ClinCancerRes1998 4 1013 9 Taxotere Xeloda XT XTversusTaxotere phaseIIIstudydesign RANDOMIZATION Xeloda1 250mg m2twicedaily days1 14 Taxotere75mg m2 day1 Taxotere100mg m2 day1 Primaryendpoint TTP 3 weeklycycles n 255 n 256 O ShaughnessyJetal JClinOncol2002 20 2812 23 TaxotereplusXeloda OverallTu