他克莫司治疗肾病综合征优势

他克莫司在肾脏病中的应用进展 原发性MCD治疗流程 CattranDC KidneyInternational 2007 72 1429 1447 原发性微小病变 全剂量激素 存在激素禁忌症 CsA 缓解 持续缓解 逐步减量至完全停药 抵抗或毒性 依赖 重复活检 多次复发 CTX 12周 若无效 重复激素3 8周无效 CsA 缓解 维持约2年逐步减量重复活检 12 18月 抵抗 6月以上 考虑其它免疫抑制剂如MPA INS对激素治疗的反应 难治性肾病综合征 激素依赖型 SDNS 和频复发型 FRNS 激素抵抗型 SRNS 多种免疫抑制剂依赖或抵抗 肾脏病医生的难题之一 InternationalStudyofKidneyDiseaseinChildren ISKDC 1 首次复发泼尼松龙60mg m2 d 最大80mg d 直到缓解 然后40mg m2 48h 4周 6个月内缓慢减量至停药2 再次复发如无激素副作用仍按1进行 如存在激素副作用考虑CTX 累计剂量168mg kg 3 CTX后复发如无激素副作用仍按1进行如存在激素副作用考虑 a 再次应用CTXb 环孢素治疗 激素依赖肾病综合征的传统治疗方案 环磷酰胺治疗SDNS文献回顾 AmJKidneyDis 2007 49 592 597 PediatrInt 2003Feb 45 1 65 7 KidneyInt 1981Mar 19 3 454 459 PediatrNephrol 2001 16 3 271 282 NephrolDialTransplant 2003 18 10 2054 2058 环孢素治疗SDNS文献回顾 PediatrNephrol 1999 13 33 8 AmJKidneyDis 1998Jun 31 6 932 9 PolMerkurLekarski 200518 168 72 NephrolDialTransplant 1993 8 12 1326 32 TurkJPediatr 1999 41 2 225 30 最大问题在于停药后易复发 激素抵抗肾病综合征的传统治疗方案 治疗方法非常多样缓解率均不高副作用发生率较高 环磷酰胺瘤可宁氮芥硫唑嘌呤静脉泼尼松龙环孢素MMF等 激素 PediatrNephrol 2008Sep 23 9 1483 93 PediatrNephrol 2008Sep 23 9 1495 502 AnnSaudiMed 2004 24 27 30PediatrNephrol 2006 21 1847 53 环磷酰胺治疗SRNS文献回顾 环孢素治疗SRNS文献回顾 AmJKidneyDis 1998 31 6 932 939JNephrol 2005 18 6 711 720KidneyInt 1999 56 6 2220 2226 NephrolDialTransplant 2005 20 4 735 742KidneyInt 2001 59 4 1484 1490 大剂量 长疗程激素重复应用带来的风险CTX等细胞毒类药物应用受限于其严重的副作用CsA长期使用存在肾毒性 撤药后易复发对于SDNS 加用其他药物仍不能满意地改变激素依赖状态 部分患者转变为CsA依赖对于SRNS 联合治疗缓解率仍偏低 部分患者出现多种免疫抑制药物治疗抵抗 肾病综合征治疗的困惑 高缓解率 且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性 副作用发生率低长期的肾保护作用 理想的肾病综合征免疫抑制方案 195019601970198019902000 XRTALGATGOKT3 CycAZASTEROIDS MIZORIBINE DEOXYSPERGUALIN FK506 MMF RAPAMYCIN BREQUINAR LEFLUNOMIDE ANTI IL2R CTLA4lg ANTI IFA FK778 FTY720 CsA 器官移植与免疫抑制剂发展过程 器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关 肾移植免疫抑制剂应用变化 他山之石可以攻玉 USRDS2007 CD4 B7 CD28 CD40 CD40L MHCII TCR Calcineurin MAPkinases IL 2 IL 2R OtherTcellBcell Targetofrapmycin TOR IL 15 IL 7 IL 9etal Cyclin CDK M G2 G1 S denovonucleotidesynthesis GC GC Tcell GC R NF B CTX Aza MMF LEF Rituximab Sirolimus anti IL 2R舒莱 赛尼哌 CsA FK506 OKT3 anti CD40 anti CD40L FTY720 诱导归巢 免疫抑制剂的作用靶点 I Ba CsA和Tacrolimus作用于T细胞 CsATacrolimusCyclophilin CsA FKBP FK506抑制T细胞钙调磷酸酶抑制细胞因子的产生 IL 2 他克莫司的免疫作用机制 T细胞受体 细胞外 细胞内 T细胞 细胞核 离子通道 信号 IL 2基因 脱磷酸作用 他克莫司免疫作用机制 FK506 FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T细胞核因子 NF AT 活性 从而降低IL 2的转录水平 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用 Lancet1997 349 330 Drugs2003 63 1247 1297 FK506能抑制B细胞 抑制IL 10 IL 8 VPF 他克莫司的非免疫作用机制 足细胞 肾小球基底膜 胶原IV 层粘连蛋白 TRPC6 瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 TRPC6 是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子他克莫司能够与TRPC6结合 抑制其活性 发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用 他克莫司对肾脏的非免疫作用机制 JAmSocNephrol2008 17 1071 1075 CNI作用于足细胞 使synaptopodin磷酸化 稳定足细胞actin细胞骨架 降低尿蛋白 FaulCA NatMed2008 14 931 8 CNI 他克莫司 与环孢素A比较 免疫抑制作用更强肾毒性相对较小能抑制多种细胞因子 IL 10 IL 8 VPF 他克莫司治疗难治性肾病综合征 Whynot 影响体液免疫及相关的变化 激素依赖及反复复发的肾病综合征激素抵抗的肾病综合征多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征特发性膜性肾病难治性狼疮性肾炎乙肝病毒相关性肾炎 他克莫司的临床应用 有效治疗各种难治性免疫性肾病 他克莫司治疗激素依赖肾病综合征 ClinNephrol 2006 65 393 400NephrolDialTransplant 2006 21 1848 1854 PediatrNephrol 2006 21 958 961JNephrol2008 21 713 721 一项前瞻 开放性cohort研究 入选标准 中国籍成年患者 18岁以上 符合肾病综合征诊断经肾穿证实为微小病变性肾病处于激素依赖状态 减药过程中或停药后14天内复发2次以上血清肌酐 Scr 133 mol l 他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病 XiayuLi HengLi JianghuaChen NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 Pred0 5mg kg day直至缓解维持2周 每周减5mg d至20mgqod维持4周 然后在6 8周内减至完全停药 两组Pred用法 TAC组 合用FK506 0 05mg kg day起 目标血谷浓度 4 8ng ml 维持24周 CYC组 合用静脉环磷酰胺750mg m2 每4周1次 共24周 他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病 XiayuLi HengLi JianghuaChen NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 完全缓解率 N 26 TAC组起效明显快于CYC组 他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病 XiayuLi HengLi JianghuaChen NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 达到完全缓解所需时间 他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病 XiayuLi HengLi JianghuaChen NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 血清白蛋白及尿蛋白水平变化 他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病 XiayuLi HengLi JianghuaChen NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 他克莫司治疗激素抵抗肾病综合征 AmJNephrol2006 26 544 551PediatrNephrol 2004 19 281 287 NephrolDialTransplant1993 8 1286 1290PediatrNephrol 2009 24 1517 23AmJKidneyDis 2009 53 760 769 TAC组 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 month 2 year Pred 0 5mg Kg d Pred减量期 TAC 血清谷浓度维持在5 10ng mL CTX组 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 month 2 year Pred 0 5mg Kg d Pred减量期 随访期 随访期 静脉环磷酰胺治疗 1 0g 1 73m2 10times 终点事件 1 治疗6个月无效 2 严重并发症 HengLi XiayuLi JianghuaChenetal submittedtoAJKD 他克莫司治疗激素抵抗成人微小病变 浙江省多中心临床RCT研究 Fig 两组完全缓解率 彩色 和部分缓解率 透明 Tac组 N 19 缓解快于环磷酰胺组 N 14 累计缓解率高于环磷酰胺组 Kaplan Meier log ranktest P 0 001 缓解率 HengLi XiayuLi JianghuaChenetal submittedtoKI 他克莫司治疗激素抵抗成人微小病变 NephrolDialTransplant2002 17 655 662NephrolDialTransplant1997 12 2433 2435 NephrolDialTransplant 2008 23 910 913JNephrol2008 21 713 721 他克莫司治疗多种药物抵抗的肾病综合征 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 weeks Pred 0 5mg kg d Predtaperoffperiod Tacrolimus troughserumlevelbetween5 10ng mL Followupperiod Tacrolimus troughserumlevelbetween3 6ng mL XiayuLi HengLi JianghuaChen etal AmJKidneyDis 2009 54 1 51 58 19例活检证实的成人肾病综合征患者激素抵抗静脉CTX 至少6g 治疗无效 前瞻性观察性研究 他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS 达到部分缓解的平均时间为 5 6 1 4周 达到完全缓解的平均时间为 8 0 5 1周 XiayuLi HengLi JianghuaChen etal AmJKidneyDis 2009 54 1 51 58 他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS 不同病理类型的治疗反应 XiayuLi HengLi JianghuaChen etal AmJKidneyDis 2009 54 1 51 58 他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS 他克莫司用于治疗抵抗的MCD合并AKI 10例激素治疗抵抗 标准剂量激素治疗8周无效 的成人微小病变性肾病综合征患者 其中加用CTX治疗无效5例 MMF治疗无效3例 急性肾衰竭的原因为特发性 其中6例重复肾活检 治疗方案 他克莫司 起始剂量0 05mg kg d 根据血浓度调整血肌酐恢复至 133 mol L前 谷浓度3 6ng mL血肌酐恢复至 133 mol L后 谷浓度5 10ng ml诱导治疗疗程为24周 维持 谷浓度3 6ng ml 24周 XiayuLi HengLi JianghuaChen etal 2010ASNmeeting 1例患者因肾功能恶化退出 9例患者完成12周的疗程9例患者急性肾衰竭短期内均恢复至 133 mol L 平均恢复所需时间14 7 4 5 7 21 天完全缓解7例 70 部分缓解1例 10 他克莫司治疗抵抗1例 10 平均取得缓解需要的时间为完全缓解 6 1 2 0 4 10 周部分缓解 2 9 0 8 2 4 周 他克莫司用于治疗抵抗的MCD合并AKI XiayuLi HengLi JianghuaChen etal 2010ASNmeeting 他克莫司治疗特发性膜性肾病 KidneyInt2007 71 924 930NephrolDialTransplant2007 22 3196 3201JNephrol2008 21 584 591AmJMedSci2010 339 233 238 XiayuLi HengLi JianghuaChenetal JNephrol 2008 21 4 584 91 他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病 log lanktestP 0 018 XiayuLi HengLi JianghuaChenetal JNephrol 2008 21 4 584 91 完全缓解率 他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病 他克莫司治疗狼疮性肾炎 JAmSocNephrol2008 19 2001 2010Rheumatology2008 47 1678 1681KidneyInt2005 68 813 817AmJKidneyDis2011 57 335 244 他克莫司治疗重症狼疮性肾炎 前瞻性cohort研究40例V IV V IV V 型狼疮性肾炎患者用药方案 他克莫司组 n 20 他克莫司 激素治疗12个月环磷酰胺组 n 20 环磷酰胺 激素治疗 SYWang XYLi JHChenetal Lupus Revised 6个月后改为AzA维持治疗 他克莫司起效明显快于CTX 完全缓解率他克莫司vsCTX 70 vs 40 他克莫司治疗重症狼疮性肾炎 SYWang XYLi JHChenetal Lupus Revised 他克莫司治疗乙肝相关性肾炎 9例乙肝相关性膜性肾病患者拉米夫定抗病毒治疗至少3个月 仍表现为大量蛋白尿治疗方案 他克莫司 起始剂量0 05mg kg d 根据血浓度调整 诱导治疗 谷浓度5 10ng ml 24周 维持治疗 谷浓度3 6ng ml 24周泼尼松片0 4mg kg d XiayuLi JianghuaChenetal 2011ASN 完全缓解5例 64 部分缓解3例 33 3 复发1例平均取得缓解需要的时间为4 2 3 8周随访过程中 1例患者肝酶升高及HBV DNA高于检测值 他克莫司治疗乙肝相关性肾炎 XiayuLi JianghuaChenetal 2011ASN 他克莫司治疗免疫性肾病的临床优势 缓解率高 起效快速快速升高血清白蛋白的优势合适的药物剂量与疗程 肾毒性较小副作用发生率较低较小的剂量生活质量较高 不影响容貌 他克莫司的临床优势 重症狼疮性肾炎 多种药物抵抗NS SYWang XYLi JHChenetal Lupus RevisedXYLi HLi JHChen etal AmJKidneyDis 2009 54 1 51 58 缓解率高 他克莫司的临床优势 XiayuLi HengLi JianghuaChen NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925SYWang XYLi JHChenetal Lupus Revised 激素依赖微小病变 重症狼疮性肾炎 起效快速 他克莫司的临床优势 激素依赖微小病变 XiayuLi HengLi JianghuaChen NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 快速升高血清白蛋白水平 XiayuLi HengLi JianghuaChen NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 激素依赖微小病变 肾毒性小 他克莫司的临床优势 XiayuLi HengLi JianghuaChenetal JNephrol 2008 21 4 584 91 副作用发生率较低 他克莫司的临床优势 前24周 平均剂量0 06 0 01mg kg d 平均谷浓度5 73 1 21ng ml后24周 平均剂量0 04 0 01mg kg d 平均谷浓度3 39 0 52ng ml XiayuLi HengLi JianghuaChen etal AmJKidneyDis 2009 54 1 51 58 多种药物抵抗NS 较小的剂量 他克莫司的临床优势 脂代谢异常 向心性肥胖 满月脸 水牛背等蛋白质代谢异常 促进蛋白质分解 抑制蛋白质合成皮肤变簿 毛细血管脆性增加 紫纹 肌肉萎缩 骨质疏松 儿童生长发育受抑制糖代谢异常 血糖升高 类因醇性糖尿病 激素副作用 电解质紊乱 潴钠 潴钾 水肿 高血压等对感染抵抗力减弱造血系统 多血质 白细胞总数及中性粒细胞数增多性功能障碍 月经减少 不规则或停经 多毛 痤疮神经 精神障碍 激素副作用 糖皮质激素性骨质疏松症 GIOP 1 发生率 0 2 0 5 口服3月后 2 部分决定因素 剂量最初1 6月治疗期最初6月骨丢失速率 最常见药物诱发的GIOP RumanicSetal 2005 Spine30 434 39RouthRHetal 2005 OsteoporosInt16 1857 63 1 GCH骨损害出现时间快 常在用药后三月出现2 不同原发基础疾病影响呈现不同严重程度 泼尼松24万应用者分析 GPRD研究 1 大剂量组 7 5mg 天 2 中剂量组 2 5 7 5mg 天 3 小剂量组 2 5mg 天 4 对照组为通过皮肤 ENT途径使用患者 临床特点骨折风险性明显增加 英国全科医师研究数据 VonStaaTPetal JBMR 2000 15 993 1000 用药三个月后骨损害明显 骨折风险增加髋部1 61 95 CI1 47 1 76 椎体2 6 95 CI2 31 2 92 与服用剂量呈依赖关系 21例