他汀防治心脑血管疾病新进展-瑞舒伐他汀

防治心脑血管疾病新进展 我国血脂异常人群已达到1 6亿 我国18岁以上血脂异常人群1 6亿 控制达标率仅为26 5 冠心病血脂异常患者达标率只有16 6 在35岁以上的人群中 有1 亿人同时患有高血压和高脂血症 2011ESC EAS血脂异常管理指南发表 2011年6月28日 欧洲心脏病学会 ESC 和欧洲动脉粥样硬化学会 EAS 首次携手发布了欧洲首个血脂异常管理指南 2010年ESC报告 欧洲数国经验 心脑血管病可防可控 CHD死亡率 65岁男性 1980 2006 DatafromESC2010 2010年ESC报告 瑞典CHD死亡率下降 胆固醇管理贡献巨大 危险因素控制不佳糖尿病 5 肥胖 2 危险因素控制胆固醇 40 吸烟 9 血压 7 治疗AMI 6 二级预防 9 心衰 7 心绞痛 4 高血压 4 2002年与1986年预期相比 CHD死亡人数减少13 180人 2011ESC EAS指南 危险人群的描述 血脂干预靶点 新指南vs 既往指南 3 中华心血管病杂志2007 35 5 390 413 1 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 2 CanJCardiol2009 25 10 567 579 4 Circulation2004 110 227 239 LDL C 所有指南均将其作为首要干预靶点 HDL C 新指南明确指出尽管HDL C和CVD风险相关 但目前尚不支持将其作为干预靶点 非HDL C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有胆固醇的总和 主要包括LDL C和VLDL C 其中LDL C占70 以上 计算公式 非HDL C TC HDL C 2011ESC EAS指南 治疗目标值更趋严格 ACS患者的治疗推荐 鉴于临床研究和荟萃分析均支持常规早期启动强化他汀治疗 故而推荐ACS入院后1 4天内即启动大剂量他汀治疗 LDL C治疗目标值 1 8mmol L 70mg dl EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 PCI人群的治疗推荐 即使对已接受他汀治疗的患者 也应建立PCI术前常规给予负荷剂量他汀治疗的策略 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 中重度CKD患者的治疗推荐 GFR15 89mL min 1 73m2 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 卒中患者 一级预防和二级预防 的治疗推荐 他汀在卒中一级预防中有确切获益 与其降胆固醇治疗的作用外 还与其它因素有关他汀治疗不仅能预防卒中再发 还能预防冠心病事件 对粥样硬化血栓来源的缺血性卒中 他汀治疗获益最大 糖尿病患者的治疗推荐 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 非HDL C TC HDL C非HDL C达标 LDL C目标值 30mg dl或0 78mmol L 主要亮点 取消 血脂合适水平 的描述 强调根据危险分层指导治疗策略 干预靶点多样化 但LDL C仍是首要目标 HDL C不作为干预靶点 极高危人群界定更加宽泛 LDL C目标值更低 血脂分层标准 分层TCLDL CHDL CTG合适范围 5 18mmol L 3 37mmol L 1 04mmol L 1 70mmol L 200mg dl 130mg dl 40mg dl 150mg dl 边缘升高5 18 6 19mmol L3 37 4 12mmol L1 70 2 25mmol L 200 239mg dl 130 159mg dl 150 199mg dl 升高 6 22mmol L 4 14mmol L 1 55mmol L 2 26mmol L 240mg dl 160mg dl 60mg dl 200mg dl 降低 1 04mmol L 40mg dl 换算 TC HDL C LDL Cmg dl 0 0259 mmol LTGmg dl 0 0113 mmol L 中国成人血脂异常防治指南 急性冠脉综合征 冠心病合并糖尿病为极高危 中国成人血脂异常防治指南 人民卫生出版社2007 5 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL C值及目标值mmol l mg dl 治疗性生活方式改变 TLC 减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 选择能够降低LDL C的食物 减轻体重 增加有规律的体力活动 采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟 限盐以降低血压等 首诊开始的TLC主要是减少摄入饱和脂肪和胆固醇 也鼓励开始轻 中度体力活动TLC进行约6 8周后 应监测血脂水平 如已达标或有明显改善 应继续进行TLC否则可进行强化降脂 对膳食治疗再强化 选用能降低LDL C的植物固醇 选择全谷类食物 水果 蔬菜 各种豆类等食物增加膳食纤维摄入如已达标 继续保持强化TLC 否则加用药物治疗 新指南 2010 规定低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 分层诊断的切点是 LDL C 130mg dl为合适范围 LDL C在130 159mg dl之间为边缘升高 LDL C 160mg dl为升高 较97年 建议 有所提高 甘油三酯 TG 仍沿用1997年 建议 的标准 即150mg dl以下为合适范围 150 199mg dl之间为边缘升高 200mg dl为升高 新指南与NCEPATP 指南相比 对极高危患者的定义更严格 仅急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病者纳入极高危范畴 众多证据支持LDL是冠心病的致病性危险因素 动物实验人体动脉粥样硬化斑块的组织病理学研究临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测遗传性高脂血症易早发冠心病流行病学研究大规模临床降胆固醇治疗试验的结果 他汀类药物介绍 自1987年被首次批准应用于临床 2000年 在我国广泛使用 他汀类药物列为治疗血脂异常的一线药物 国内上市他汀类药物 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀 Simvastatin 普伐他汀 Pravastatin 氟伐他汀 Fluvastatin 和阿托伐他汀 Atorvastatin 瑞舒伐他汀 Rosuvastatin 匹他伐他汀 pitavastatin 中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成份 其中主要是洛伐他汀 他汀类降脂药物防治心血管疾病重要临床试验 减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少PCI CABG 需求减少中风减少总死亡率 结果一致表明 他汀大幅度降脂 临床获益显著 STELLAR研究 一项为期52周 平行对照 开放标示的 随机多中心研究比较各种剂量的瑞舒伐他汀 阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 LDL C 160且 250mg dl TG 400mg dl 患者参加研究 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 STELLAR 瑞舒伐他汀10mg强效降低46 的LDL C 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 LDL C降低46 治疗6周后 LDL C自基线的变化 P 0 002与阿托伐他汀10mg 辛伐他汀10 20 40mg 普伐他汀10 20 40mg相比 P 0 002与阿托伐他汀20 40mg 辛伐他汀20 40 80mg 普伐他汀20 40mg相比 P 0 002与阿托伐他汀40mg 辛伐他汀40 80mg 普伐他汀40mg相比 STELLAR研究 瑞舒伐他汀10mg有效升高HDL C达7 7 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 P 0 002与普伐他汀10mg相比 P 0 002与阿托伐他汀20 40 80mg 辛伐他汀40mg 普伐他汀20 40mg相比 P 0 002与阿托伐他汀20 40 80mg 辛伐他汀40mg 普伐他汀20 40mg相比 VOYAGER研究 一项大型荟萃分析 共分析了37项研究期 40周的高危患者接受瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀治疗的随机对照研究目的 探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效 及使患者达标之间的关系 VOYAGER研究设计 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 VOYAGER 随着他汀剂量增加 LDL C水平的变化 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 p 0 001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg 20mg及辛伐他汀10mg 20mg 40mg相比 p 0 001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg 40mg及辛伐他汀20mg 40mg 80mg相比 p 0 001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg 80mg及辛伐他汀40mg 80mg相比 p 0 05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 p 0 05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg 10mg相比 剂量 log值 5mg 10mg 20mg 40mg 80mg 60 50 40 30 20 10 0 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 LDL C自基线的变化 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 VOYAGER 他汀剂量的增加对HDL C的影响 剂量 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 BarterPJ etal JLipidRes 2010 51 6 1546 53 VOYAGER 再次验证他汀 6原则 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 VOYAGER 证明他汀 6原则 在高危患者中同样存在 NichollsSetal AtherosclerSuppl2009 10 2 964 abstract 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 p 0 001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg和20mg 辛伐他汀10mg 20mg和40mg相比 p 0 001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg和40mg 辛伐他汀20mg和40mg相比 p 0 001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg和80mg 辛伐他汀40mg和80mg相比 p 0 05与瑞舒伐他汀5mg相比 p 0 05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg和10mg相比 Stellar及Reality研究得出起始剂量他汀效应已决定其70 的最大效应 他汀起始剂量的降脂效力时达标的独立预测因子 他汀类药物剂量加倍一次 LDL C值下降幅度只增加5 6 他汀6原则就是 1 强调生活方式控制2 强调联合用药3 强调药物选择4 起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子5 效应与剂量没有线性关系6 增加剂量增加副作用 VOYAGER 比较瑞舒伐他汀 RSV 与阿托伐他汀 ATV 降低LDL C的疗效 倾向于瑞舒伐他汀 倾向于阿托伐他汀 p 0 001与阿托伐他汀相比 p 0 05与瑞舒伐他汀相比 p 0 001与瑞舒伐他汀相比 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 VOYAGER 比较瑞舒伐他汀 RSV 与辛伐他汀 SIM 降低LDL C的疗效 倾向于瑞舒伐他汀 倾向于辛伐他汀 p 0 001与辛伐他汀相比 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 VOYAGER研究 验证他汀 6原则 证明瑞舒伐他汀低剂高效 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 瑞舒伐他汀具有心血管保护的多效性 抗动脉粥样硬化 KostapanosMS etal JCardiovascPharmacolTher 2008Sep 13 3 157 74 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀改善内皮功能独立于降脂效应 PanagiotaGounari etal InternationalJournalofCardiology 2010 142 1 87 91 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 FMD Flow mediateddilation 血流调控血管舒张功能 瑞舒伐他汀具有抗氧化的作用 瑞舒伐他汀治疗方案 剂量1 10mg d 12W 40mg d 12W n 58 剂量2 40mg d 12W 10mg d 12W n 51 UlrikeResch etal BrJClinPharmacol2006 61 262 274 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀有效降低hs CRP 瑞舒伐他汀20mg降低hsCRP水平达37 RidkerPetal NEnglJMed 2008 359 21 2195 207 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 瑞舒伐他汀在中国目前未获得预防心血管事件的适应症 瑞舒伐他汀有效稳定斑块 UnderhillHR etal AmHeartJ 2008 155 e1 e8 瑞舒伐他汀治疗2年 低剂量组 N 13 5mg d高剂量组 N 20 40 80mg d 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 ASTEROIDStudy NissenSE etal JAMA 2006 295 13 1556 65 病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9 1 P 0 001 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0 79 P 0 001 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6 8 P 0 001 ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5 10mg 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症 COSMOS研究 亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2 5 20mg显著逆转斑块 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量 16 9mg CircJ2009 73 2110 7 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息 COSMOS研究 斑块逆转的实例 女性 53岁IVUS的变化 基线 76周 TakaymaT etal CircJ 2009Nov 73 11 2110 7 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL C水平的关系 ILLUSTRATE3阿托伐他汀 安慰剂 REVERSAL1阿托伐他汀80mg REVERSAL1普伐他汀40mg ASTEROID2瑞舒伐他汀40mg 1NissenSEetal JAMA2004 291 1071 802NissenSEetal JAMA2006 295 1556 653NissenSEetal NEJM2007 356 1304 164NissenSEetal TBC 进展 逆转 仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究 SATURN4阿托伐他汀80mg SATURN4瑞舒伐他汀40mg 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症 现有证据表明 人体内动脉粥样硬化斑块可消退斑块变化与血浆LDL C浓度密切相关他汀通过大幅度降低LDL C可阻断或逆转斑块发展 终点斑块体积变化百分比 他汀的安全性评估 大多数人对他汀的耐受性良好 副作用通常较轻且短暂 包括头痛 失眠 抑郁 以及消化不良 腹泻 腹痛 恶心等消化道症状 他汀的安全性评估 有0 5 2 0 病例发生肝脏转氨酶升高 且呈剂量依赖性 减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落胆汁郁积和活动性肝病被列为他汀类药物禁忌证 他汀的安全性评估 他汀类药物可引起肌病 包括肌痛 肌炎和横纹肌溶解 高龄 尤其大于80岁 患者 女性多见 瘦小 虚弱 多系统疾病 如慢性肾功能不全 尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全 合用多种药物 围手术期 合用特殊药物或饮食 德国拜耳公司生产的拜斯停 西立伐他汀 已经于2001年8月停用 我国报道因横纹肌溶解症死亡至少10例他汀类药物相关肌病的死亡率是0 15 100万 横纹肌溶解的死亡率是10 与他汀慎重同用的药物 食物 贝特类 尤其是吉非贝齐 烟酸 罕见 环孢霉素 吡咯抗真菌药 红霉素 克拉霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮 维拉帕米 胺碘酮和大量西柚汁及酗酒 肌病的非独立易患因素 肌病的监测 当患者有肌肉触痛 压痛或疼痛 CK不升高或中度升高 3 10 ULN 应进行随访 每周检测CK水平直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度 应及时停药 如果患者有肌肉不适和 或 无力 且连续检测CK有进行性升高 应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药 然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗 一旦患者有肌肉触痛 压痛或疼痛 CK高于10 ULN 应停止他汀治疗 肌病的治疗 辅酶Q10治疗 100毫克 天 周围神经损害 近期的研究还发现他汀类药物可引起周围神经的损害 大多数患者表现为疼痛 麻木和感觉异常发生周围神经损害的几率比普通人高2 5倍明确后立即停药 停药15 18个月后症状可缓解 瑞舒伐他汀相关的肌病发生率低于其他他汀 目的 比较瑞舒伐他汀治疗与其他上市他汀的获益与风险设计 分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的数据 与其他他汀在此之前4年 1999年7月至2003年6月 报告的不良事件数据 ZipesDP etal MedGenMed 2006 8 2 73 在同等降脂幅度下 瑞舒伐他汀对肌肉的影响小 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 BrewerHBJr AmJCardiol 2003 92 4B 23K 29K 目的 评估瑞舒伐他汀10 40mg d治疗的获益 风险特性设计 回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性 CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现 发现CK 正常上限10倍的患者比例 瑞舒伐他汀的肝损伤发生率低于其他他汀 对美国 2003 9 1 2004 2 29 英国 2003 4 1 2005 12 31 荷兰 2002 12 31 2005 1 1 和加拿大 2003 7 1 2005 3 31 四国的健康护理数据库进行分析 Garc aRodr guezLA etal DrugSaf 2010Oct4 Epubaheadofprint 人年数是观察人数乘以随访时间 年 的积 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 在同等降脂幅度下 瑞舒伐他汀对肝脏的影响小 BrewerHBJr AmJCardiol 2003 92 4B 23K 29K 目的 评估瑞舒伐他汀10 40mg d治疗的获益 风险特性设计 回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性 连续检测2次升高 正常上限的3倍 他汀与肾脏损害 他汀不会导致与肌病无关的急性肾功衰竭或肾功不全尚无证据显示他汀可以导致慢性肾脏疾病 相反 他汀甚至有可能延缓肾功能的减退 他汀药物可能通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管对蛋白尿的重吸收作用 导致蛋白尿的发生 可能是他汀的一种类效应 多项研究 此种蛋白尿为一过性 延长服用者蛋白尿可消失 他汀剂量在允许范围内 不会发生血尿 一般来说 他汀可以安全地用于排除横纹肌溶解所致的肾病患者中 药物间相互作用与CYP4503A4 现有的药物60 以上通过CYP450酶代谢 其中CYP4503A4为主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时 易产生相互作用美国血脂协会 NLA 2006专家建议指出 他汀类药物与CYP4503A4抑制剂合用 发生肌病的风险升高6倍 不良反应