乳腺癌侵袭与转移

150729 乳腺癌的侵袭与转移 前言 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤全世界每年有120万妇女发生乳腺癌 50万死于乳腺癌 北美 北欧高发 4倍于亚 非 拉美 日本上升较快我国上海发病率最高乳腺癌多发女性 男性少见20岁以前少见 20岁以后发病率迅速上升 多发40 60岁 尤其以更年期和绝经期前后的妇女多见 乳腺癌发病的高危因素 1 月经初潮年龄 初潮年龄早于13岁 绝经年龄大于55岁2 生育年龄 第一胎足月产龄迟于35岁 40岁未孕3 哺乳可降低发病率 哺乳时间长短和发病率呈负相关4 产次 产次和发病率呈负相关5 家族史 3 8倍于正常人群6 其他 肥胖与饮食 电离辐射 药物等 一 肿瘤细胞转移的基本过程 肿瘤细胞同质型粘附降低 从原发灶脱离 肿瘤细胞与细胞外基质 ECM 发生异质型粘附增加 ECM降解 肿瘤细胞与ECM中大分子作用 分泌蛋白降解酶类降解ECM成分 形成肿瘤细胞移动的通道 并以此为诱导血管生成的基础 肿瘤细胞运动性增强 在粘附降解的过程中移动 穿透ECM 并穿透血管壁的基底膜进入循环 在循环中运行 逃避免疫系统识别与破坏 到达继发部位后 在有新生血管形成的前提下增殖 形成转移灶 乳腺癌的转移途径 1 直接浸润 可浸润皮肤 胸大肌 胸筋膜等组织2 淋巴转移途径 乳头 乳晕 乳房外侧约60 70 向同侧腋窝转移 乳腺内侧病灶约有30 左右发生内乳淋巴结转移 3 血运途径转移 可经淋巴途径进入血液循环 最常见的转移部位在肺 骨 肝 乳腺癌的侵袭和转移途径 SharonFMcGeeetal EMBORep 2006 7 1084 1088 乳腺癌的转移途径模型 乳腺癌平行转移模型 二 乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制 乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制 VEGF E 钙黏素 KiSS 1 表皮生长因子受体 EGFR 家族 表皮生长因子受体 EGFR 是一种酪氨酸激酶受体 RTK 位于第7号染色体 由28个外显子组成 编码1186个氨基酸 其糖蛋白分子量约170kDa EGFR家族有4个结构相似的受体分子 ErbB1 EGFR ErbB2 HER2 ErbB3 HER3 ErbB4 HER4 同属于受体酪氨酸激酶 RTKS 膜内区 跨膜区 膜外区 EGFR的配体表皮生长因子 EGF 转化生长因子 TGF EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常 均会引起肿瘤 糖尿病 免疫缺陷及心血管疾病的发生 EGFR信号通路及放疗与化疗作用 MukeshK Nyati etal NatureReview2006 6 876 85 配体与受体结合受体二聚体化内在的蛋白激酶活化 TK磷酸化激活其下游信号通路 巨噬细胞通过EGFRY1086 c Src Erk1 2和Akt磷酸化和小GTP酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭 Oncogene 2014 33 2123 2133 体内自分泌HBEGF表达促进乳腺癌内渗 转移和巨噬细胞依赖的侵袭入侵体内 Oncogene 2014 33 3784 3793 蛋白质酪氨酸磷酸酶DEP 1 PTPRJ促进乳腺癌细胞侵袭和转移 Oncogene 2015 1 12 DEP 1 PTPRJ是一种酪氨酸磷酸酶受体蛋白 具有抗增殖和抑瘤功能 许多确定的基质是生长因子受体 DEP 1删除和 或突变发生在人类癌症也包括乳腺癌 然而 在内皮细胞中 DEP 1也被确定为Src激活和发挥侵袭功能的一个启动子 表明它可能调解乳腺癌侵袭性 就像其他Src家族激酶一样 EGRF抑制药物 酪氨酸激酶 TK 抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体 EGFR 小分子结构使其能轻松地进入细胞内 曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体 选择性地作用于人表皮生长因子受体 2 HER2 的细胞外部位 此抗体属IgGl型 含人的框架区 及能与HER2结合的鼠抗 p185HER2抗体的互补决定区 血管生成 肿瘤转移关键步骤 VEGF家族及其配体和受体 肿瘤 生长 缺氧 VEGF HIF 1 血管通透性 内皮细胞活化增殖 纤维蛋白胶原渗出 血管生成 肿瘤持续生长 癌基因活化和 或抑癌基因失活 肿瘤新血管生成触发机制 血管新生过程与因子调控 Normal Tumor 肿瘤微脉管系统效率低下 混乱且容易泄漏 芽生式血管生成 NatureReviewsMolecularCellBiology2007 8 464 478 血管源性和套叠式血管生成 NatureReviewsMolecularCellBiology2007 8 464 478 22 VEGF与血管新生 NatureReviewsDrugDiscovery2007 6 273 缺氧诱导血管生成 NatureMedicine2005 11 925 927 实验室已有工作微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物 XuexiaLin etal Sci Rep 2015 2015 5 9643 25 抗癌药物紫杉醇及代谢物关系 NatureReviewsNeuroscience 2006 7 797 809ParveshChaudhry andEricAsselinEndocrRelatCancer2009 16 363 380 转移性乳腺癌 MBC 在所有乳腺癌患者中 尽管大部分会接受辅助治疗 但是仍有30 40 会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈 是临床医师面临的一大挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2 3年 仅5 10 能存活5年转移性乳腺癌的治疗目标控制疾病与症状延长生存减少毒性保证机体功能 社会功能及生活质量 HuoberJandThurlimannB BreastCare2009 4 367 372 转移性乳腺癌的治疗方法 内分泌治疗除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病 内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1内分泌治疗的毒性相对较低2内分泌治疗也可能对ER与PR阴性 尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和 或骨疾病为主的肿瘤有效2化疗肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关 或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗2 1HuoberJandThurlimannB BreastCare2009 4 367 372 2NCCNGuidelineversion2 2011 BreastCancer MS39 41 2011NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗 NCCNGuidelineversion2 2011 BreastCancer BINV 18 乳腺癌内分泌治疗的百年发展史 王涛 宋三泰 肿瘤研究与临床2006 18 5 358 360 乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制 阻断雌激素合成 降低雌激素水平代表药物 LHRHa 诺雷得 AI 瑞宁得 部分阻断雌激素受体活性代表药物 他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性代表药物 芙仕得其他作用机制代表药物 孕激素 雌激素 雄激素 王涛 宋三泰 肿瘤研究与临床2006 18 5 358 360 乳腺癌辅助化疗的进展 非蒽环类的联合化疗CMF CMFVP含蒽环类方案联合化疗 AC FAC AVCMF FEC CEF序贯和替代治疗 MilanA B 剂量强度 剂量密度 HDCT紫杉类序贯治疗 A T CorAC T联合化疗 TA TAC生物反应调节剂 曲妥珠单抗 与化疗策略结合 1970s 1980s 1990s 2000s 常见辅助化疗的方案 1 CMF方案环磷酰胺 C 400mg m2甲氨蝶呤 M 40mg m2氟尿嘧啶 F 400mg m22 蒽环类方案AC方案多柔比星 A 40mg m2环磷酰胺 C 600mg m2CAF方案多柔比星 A 40mg m2环磷酰胺 C 600mg m2氟尿嘧啶 F 500mg m2 3 含紫杉类药物辅助化疗TAC方案多西紫杉醇 T 75mg m2多柔比星 A 60mg m2环磷酰胺 C 600mg m2TA方案紫杉醇 T 175mg m2多柔比星 A 60mg m2ACT方案多柔比星 A 60mg m2环磷酰胺 C 600mg m2紫杉醇175 225mg m2第1d使用 iv3h完成21d一周期 共4周期 十项措施预防乳腺癌 生育别太晚 30岁 鼓励母乳喂养合理膳食 舍得 口福 禁烟限酒终生坚持锻炼良好的心态 规律的作息定期体检 规律自检积极治疗乳腺良性疾病谨慎使用激素避免不必要的放射线照射和谐规律的性生活 以保持乳腺组织的生理调节和体内的激素水平 粉红丝带运动即于1992年10月由雅诗兰黛集团资深副总裁伊芙琳 兰黛