他克莫司-早期缓解(科室会基本幻灯)

保护足细胞功能 早期缓解蛋白尿 他克莫司与肾小球疾病 内容 他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司在肾小球疾病中的用法 发展简史和现状 FK506研究名Tacrolimus英文通用名他克莫司中文通用名Prograf英文商品名普乐可复中文商品名 1984年分离出筑波链霉菌 由筑波链霉菌 发酵 纯化及分离出他克莫司 他克莫司 新一代的免疫抑制剂 属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂作用强度是环孢素A的10 100倍口服后经胃肠道吸收 血药浓度平均达峰时间1 2小时主要经CYP3A4同工酶代谢生物利用度个体差异大药物清除半衰期12 19小时清除途径 胆道和粪便 ScottLJ etal ADISDRUGEVALUATION 2003 63 12 1247 97 FKBP12 FK506结合蛋白 Calcineurin 钙调磷酸酶 Calmodulin 钙调蛋白NFAT 活化T细胞核因子 nuclearfactorofactivatedTcellsIL 2promotor IL 2启动子 2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药 2009年5月29日FDA正式批准他克莫司 MMF为肾移植术后标准用药方案 早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病 1 KobayashiM MuroK YohK etal NephrolDialTransplant 1998Oct 13 10 2501 8 2 NakahamaH ObataK SugitaM etal Nephron 1999 81 4 421 7 3 HamarP Peti PeterdiJ Szab A etal ExpNephrol 2001Mar Apr 9 2 133 41 4 EntaniC IzuminoK IidaH etal Nephron 1993 64 3 471 5 5 SugiyamaM FunauchiM YamagataT etal ScandJRheumatol 2004 33 2 108 14 近期的机制研究显示 他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿 NATUREMEDICINEVOLUME14 NUMBER9 SEPTEMBER2008 2010ASNAbstractF PO1188ZhiHongLiu etal NanjingUniversity China 他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达 并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达 他克莫司治疗后的IgA肾病患者 钙调磷酸酶的表达下降 而synaptopodin的表达增加 2010Abstract PUB619 QingxianZhang etal PekingUniversity China 内容 他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法 他克莫司与CTx对照治疗原发性膜性肾病的多中心研究 73例活检证实的膜性肾病患者随机分组 他克莫司组 39例 起始剂量0 1mg kg d 5 10ng ml治疗6M 2 5ng ml治疗3M环磷酰胺组 34例 口服100mg d治疗4个月两组均联合强的松1mg kg d治疗4周 然后逐渐减量至第8个月停药8例患者1年后重复肾活检 结果未显示有肾毒性改变 TheAmericanJournaloftheMedicalSciences Volume339 Number3 March2010 他克莫司与CTx的对照研究 膜性肾病 他克莫司组蛋白尿改善明显优于CTX组P 0 01 6个月的缓解率他克莫司组显著高于CTX组 85 vs 65 P 0 05 他克莫司与CTx对照治疗激素依赖的成人微小病变肾病 前瞻性 开放性队列研究 26例活检证实的MCD 成人 他克莫司组 n 14 起始剂量0 05mg kg d 目标谷浓度4 8ng mL环磷酰胺组 n 12 IV750mg m2BS 每4周给药一次两组治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周 24周治疗无反应则停药治疗6 8周内激素逐渐减量并撤药 XiayuLi HengLi JianghuaChen etal NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 累积完全缓解率 他克莫司与CTx的对照研究 微小病变肾病 他克莫司联合激素治疗 型狼疮性肾炎 HK 回顾性对照研究 型狼疮性肾炎治疗6个月 随访12个月他克莫司组 18例 Pred TAC治疗6个月转为AZA起始剂量 0 1 0 2mg kg d谷浓度 3 8ng mL对照组 19例 Pred CTX或者AZA SzetoCC KwanBC LaiFM etal Rheumatology Oxford 2008Nov 47 11 1678 81 第12周 他克莫司与CTx的对照研究 V型狼疮肾炎 他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎 多中心 随机 对照研究 81例活动性狼疮性肾炎患者他克莫司组 n 42 0 05mg kg d 5 10ng ml静脉环磷酰胺组 n 39 750mg m2BSA 他克莫司与CTx的对照研究 活动性狼疮肾炎 他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTx组Log统计P 0 02 平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组 WeiChen XueqingYuetal AmJKidneyDis 2011 57 2 235 244 总结 他克莫司与环磷酰胺比较的优势 更有效的在早期控制蛋白尿 更多的患者在早期得到完全缓解 内容 他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性的肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法 他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较 前瞻性 随机 对照研究 41例活检证实的儿童肾病综合征患者他克莫司组 n 21 起始剂量0 1 0 2mg kg d 目标谷浓度5 8ng mL环孢素A组 n 20 起始剂量5 6mg kg d 目标谷浓度100 150ng mL疗程1年 两组治疗均联合激素治疗 ChoudhryS BaggaA HariP etal AmJKidneyDis 2009 53 760 769 治疗无反应的可能性 Kaplan Meier分析 复发 PRorCR TAC是CsA的1 23倍P 0 05 与环孢素A组比较 他克莫司治疗组血胆固醇下降更明显 多毛 牙龈增生的比例更低 ChoudhryS BaggaA HariP etal AmJKidneyDis 2009 53 760 769 基线时两组间血清胆固醇水平无显著性差异 他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较 总结 他克莫司与环孢素比较的优势 更高的缓解率更好的控制血脂水平显著减少多毛和齿龈增生的副作用 内容 他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性的肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法 25例环孢素依赖 抵抗的FSGS患者 平均Scr 1 24mg dL 平均尿蛋白 10 2g 24h他克莫司 起始剂量0 15mg kg d 谷浓度 5 10ng mL疗程 不超过6个月强的松 起始剂量1mg kg d 4周后改为1mg kg d隔天服至第8周 逐渐减量至24周停药 他克莫司联合激素治疗环孢素依赖或抵抗的原发性FSGS UK SegarraA VilaJ PouL etal NephrolDialTransplant 2002Apr 17 4 655 62 平均达到缓解的时间 112天 随访2年后 48 的患者维持缓解他克莫司应用前后 肌酐清除率的下降速度分别为 6 6 2 4ml min 年和 2 6 1 6ml min 年 他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS SA 单中心前瞻性研究 20例激素抵抗的FSGS儿童患者 平均11 1岁 平均病程4 7年 他克莫司 0 2 0 4mg kg d 7 15ng mL 治疗12个月 停药后平均随访27 5个月强的松3 5mg kg 隔天 完全缓解后减量 未完全缓解者 治疗3个月减至1mg kg 隔天 BhimmaR AdhikariMetal AmJNephrol 2006 26 6 544 51 缓解率 14例患者6M治疗后进行肾脏重复活检 没有发现肾脏小管CNI毒性改变 平均缓解时间 21W 多靶点成功治疗V IV型狼疮性肾炎 China 前瞻性 开放性 随机对照研究40例活检证实的 型狼疮性肾炎多靶点治疗组 n 20 他克莫司 起始剂量4mg d 全血谷浓度维持在5 7ng mL MMF 1g d 分两次给药 激素 甲强龙0 5g d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺 CTX 治疗组 n 20 CTX 每月冲击一次 首剂0 75g m2BSA 0 5 1 0g m2BSA 激素 给药方案同多靶点组诱导期初定6个月 若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标 诱导期的完全缓解率 BaoH LiuZH XieHL lei shiLietal JAmSocNephrol 2008Oct 19 10 2001 10 6个月时 两组间完全缓解率比较 p 0 001 总缓解率比较 p 0 002 9个月时 两组间完全缓解率比较 p 0 001 总缓解率比较 p 0 003 两组缓解率的比较 BaoH LiuZH XieHL lei shiLietal JAmSocNephrol 2008Oct 19 10 2001 10 研究结果 24小时蛋白尿的改变 与基线比较 p 0 05 总结 他克莫司治疗难治性肾脏疾病 可以大部分患者得到控制安全性良好他克莫司的基础上联合MMF是值得考虑的方案 内容 他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法 他克莫司单药治疗可以有效缓解原发性膜性肾病 Spain 多中心 前瞻性 随机对照研究 48例活检证实膜性肾病 PragaM BarrioV Ju rezGF etal kidneyInt 2007May 71 9 924 30 对照组 n 23 保持原有ACEIorARB等治疗 他克莫司组 n 25 起始剂量 0 05mg kg d 3 5ng mL2M未缓解 5 8ng mL 12M减量 18M停用 显著减少膜性肾病患者肾功能恶化的风险 平均达到缓解时间 TAC组与对照组分别为 6 1vs11 3个月P 0 003对于 50岁的患者 TAC治疗缓解率为66 而对照组为0 TAC C 显著提高膜性肾病患者的缓解可能 建议他克莫司治疗剂量和浓度 原发性肾小球疾病 起始剂量 0 05mg kg d血药浓度 4 8ng ml肾功能受损的患者 3 6ng ml狼疮性肾炎 起始剂量 0 05 0 1mg kg d血药浓度 5 10ng ml KDIGO指南对于他克莫司的评价 膜性肾病激素 烷化剂不能耐受或有治疗禁忌者 推荐使用他克莫司或者CsA至少6个月 1C 若CNI类药物治疗6个月未获得缓解 建议终止其治疗 2C 获得CR或PR后 建议在4 8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50 并维持至少12个月 2C 初始治疗中若出现难以解释的肌酐升高 20 现象 建议对CNI血药浓度进行监测 未分级 KDIGO指南对于他克莫司的评价 微小病变肾病对于反复复发 激素