内科抗菌药物合理使用

内科抗菌药物的合理使用 各类抗菌药物特点及选择 1 2 3 抗菌药物与微生物之暗战 抗菌药物临床应用之管理 第一部分抗菌药物临床应用管理 经临床长期应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较小 价格相对较低的抗菌药物 非限制使用 与非限制使用级抗菌药物相比较 该类药物在疗效 安全性 对细菌耐药性影响 药品价格等某方面存在局限性 不宜作为非限制级药物使用 限制使用 1 具有明显或严重不良反应2 需要加以保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物3 新上市不足五年的抗菌药物 其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少 或并不优于现用药物的 4 药品价格昂贵的抗菌药物 特殊使用 一 抗菌药物分级管理制度 医疗机构和医务人员应当严格掌握使用抗菌药物预防感染的指证 预防感染 治疗轻度或者局部感染应当首选非限制使用级抗菌药物 严重感染 免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用级抗菌药物敏感时 方可选用限制使用级抗菌药物 严格控制特殊使用级抗菌药物使用 特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用 5 抗菌药物分级管理 抗菌药物分级管理 临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药指证 经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后 由具有相应处方权医师开具处方 特殊使用级抗菌药物会诊人员由具有抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科 呼吸科 重症医学科 微生物检验科 药学部门等具有高级专业技术职务任职资格的医师 药师或具有高级专业技术职务任职资格的抗菌药物专业临床药师担任 因抢救生命垂危的患者等紧急情况 医师可以越级使用抗菌药物 越级使用抗菌药物应当详细记录用药指证 并应当于24小时内补办越级使用抗菌药物的必要手续 6 我院特殊使用级抗菌药物临床使用管理流程 7 二 相关控制指标 综合医院门诊患者抗菌药物处方比例不超过20 急诊患者抗菌药物处方比例不超过40 住院患者抗菌药物使用率不超过60 抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下 加强微生物标本检测和细菌耐药监测 住院病例抗菌药物使用前微生物标本送检率 特殊使用级抗菌药物送检率 80 限制使用级抗菌药物送检率 50 接受抗菌药物治疗送检率 30 诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药按照药物的抗菌作用 适应证 体内特点和不良反应选择用药综合患者生理 病理状况制订抗菌药治疗方案 三 抗菌药临床应用的基本原则 10 抗菌药物的使用应严加控制或尽量避免的情况 预防用药 局部用药 联合用药 病毒性感染 发热原因未查明者等选用适当的给药方案和疗程应强调综合治疗的重要性 抗菌药临床应用的基本原则 11 联合应用抗菌药应有明确的指征 病原菌尚未查明的严重感染 单一抗菌药不能有效控制的混合感染 单一抗菌药不能有效控制的重症感染 较长期用药细菌有可能产生耐药性者 联合用药使毒性较大药物的剂量相应减少 抗菌药临床应用的基本原则 12 第二部分各类抗菌药物特点及应用 药代动力学 PK Cmax 血药峰浓度 Cmin 血药谷浓度 AUC0 24T1 2V 分布容积 CL 清除率 PK PD参数 药效学 PD MIC 最低抑菌浓度 MBC 最低杀菌浓度 PAE 抗生素后效应 PK PDCmax MICAUC0 24 MIC T MIC 14 15 依据PK PD抗菌药物分类 浓度依赖性 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑 两性霉素B 多数 内酰胺类 氨曲南 碳青霉烯类 红霉素 头孢曲松 阿奇霉素 四环素 糖肽类 氟康唑 主要参数AUC0 24 MICCmax MIC 主要参数T MIC 主要参数AUC MIC 浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予时间依赖性抗菌药物 T MIC不增加药物剂量缩短给药间隔 增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法 有助于克服细菌耐药限制 如何将PK PD应用于临床 特殊生理病理状态抗菌药物应用 常用抗菌药物在组织的分布 骨组织克林霉素林可霉素骨 血 1 2倍磷霉素喹诺酮类前列腺喹诺酮类大环内酯类四环素SMZ TMP胆汁哌拉西林头孢哌酮胆汁 血 8 10美洛西林头孢曲松 10四环素多西环素 10红霉素 8 25 临床常用抗菌药物 内酰胺类抗生素氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物 内酰胺抗生素 青霉素类头孢菌素类 内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类头孢烯类单环类头霉素 多数为时间依赖性抗生素 对革兰阳性菌有一定PAE 对革兰阴性菌没有PAE T MIC对治疗效果有较好预见作用 当药物浓度低于MIC时 细菌很快恢复生长 5 半衰期普遍较短 需多次给药 不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关 内酰胺类药效学特点 青霉素类抗生素1 青霉素G2 苯氧青霉素 包括青霉素V等 3 耐酶青霉素 甲氧西林 苯唑西林等 4 广谱青霉素 氨苄西林 阿莫西林等 5 抗假单胞菌青霉素 羧苄西林 磺苄西林 呋苄西林 替卡西林 哌拉西林 美洛西林 阿洛西林等 6 主要作用革兰氏阴性杆菌的青霉素 美西林 替莫西林等 头孢菌素抗菌活性比较 部分对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性 第一代头孢菌素主要作用于需氧革兰阳性球菌 肠球菌耐药 仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性 均具有不同不同程度肾毒性 对 内酰胺酶不稳定 血半衰期大多较短 不易进CSF 脑脊液 头孢硫脒体外对肠球菌有抗菌活性 第一代头孢菌素 第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代相仿或略差 对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性 对绿脓无活性 肾毒性降低 头孢呋辛低毒 耐酶 入脑 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素头孢他啶和头孢哌酮 除肠杆菌科细菌外对铜绿假单胞菌高度抗菌活性 头孢他啶 目前头孢菌素中抗铜绿假单胞菌 沙雷菌属最强 也远比哌拉西林强 头孢哌酮 在胆汁浓度高 主要治疗由铜绿和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌所致感染 戒酒硫反应 凝血功能障碍突出 常用者为头孢吡肟 它对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿 对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿 对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强 对头孢菌素酶 AmpC酶 稳定可用于中性粒细胞减少致难治性感染 第四代头孢菌素 氨曲南 单环 内酰胺类 窄谱 只对需氧阴性菌有效 包括铜绿假单胞菌耐酶 低毒 入CSF与青 头孢无交叉过敏 不必皮试对青 头孢过敏者G 菌感染作为氨基糖苷类不能耐受者的替代品用于免疫缺陷者 肝肾功能不全者感染 头霉素类 美唑 西丁 米诺 抗菌特点 对超广谱 内酰胺酶 ESBL 稳定 对厌氧菌有效适应证 超广谱 内酰胺酶 ESBL 的阴性菌感染 需氧菌与厌氧菌混合感染如腹盆腔感染 内酰胺酶抑制剂 酶抑制剂品种 舒巴坦 Sulbactam 对不动杆菌属具良好抗菌活性 克拉维酸 Clavulanicacid 他唑巴坦 Tazobactam 抑酶作用 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 内酰胺类 酶抑制剂作用 对厌氧菌有良好的抗菌活性 适用于因产 内酰胺酶而对 内酰胺类药物耐药的细菌感染 需氧菌与厌氧菌的混合感染 碳青霉烯类 碳青霉烯类抗生素对各种革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌 包括铜绿假单胞菌 和多数厌氧菌具强大抗菌活性 对多数 内酰胺酶高度稳定 但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差 亚胺培南 西司他丁 美罗培南 帕尼培南 倍他米隆等 适用多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染特别是绿脓 鲍曼不动 厌氧菌与需氧菌混合的重症感染 注意 用于铜绿假单胞菌所致感染时 需注意在疗程中某些菌株可出现耐药 亚胺培南 西司他丁可能引起癫痫 肌阵挛 意识障碍等严重中枢神经系统不良反应 故不适用于治疗中枢神经系统感染 美罗培南 帕尼培南 倍他米隆可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者 仍需严密观察抽搐等严重不良反应 氨基糖苷类 1 由链霉菌属培养液获得者链霉素卡那霉素妥布霉素核糖霉素2 由小单孢菌属滤液中获得者庆大霉素西索霉素小诺霉素福提米星达地米星3 半合成阿米卡星奈替米星地贝卡星异帕米星 氨基糖苷类 假单胞菌的联合治疗 优选抗假单胞菌活性强者 阿米卡星 肠球菌感染性疾病的联合治疗 抗肠球菌活性强者 庆大霉素 大环内酯类 共性 1 窄谱 球菌 部分厌氧菌 军团菌属 支原体 衣原体等 2 组织中浓度相对高 3 经胆汁排泄 4 有PAE 5 毒性低 6 不易透过血脑屏障 7 不同程度交叉耐药 注意 1 适于中 轻度感染 2 避免与繁殖期杀菌剂合用 3 孕妇和肝功能不全者不宜选用本类酯化物 4 为肝脏药物代谢酶抑制剂 可使茶碱 华法令 卡马西平在肝内代谢降低 大环内酯类的分类结构常用品种新开发品种十四元大环红霉素Roxithromycin RXM 罗红霉素竹桃霉素Clarithomycin CAM 甲基红霉素Dirithromycin DRM 地红霉素Flurithromycin FUM 氟红霉素十五元大环Azithromycin AZM 阿奇霉素十六元大环白霉素Rokitamycin RKM 罗他霉素麦迪霉素Miocamycin MOM 美欧卡霉素螺旋霉素交沙霉素 喹诺酮类 各代喹诺酮类药物的主要发展趋势 氟喹诺酮类优点 1 抗菌谱广 抗菌活力强 2 多数半衰期长 组织体液浓度高 3 多数有口服和静脉制剂 适合序贯疗法 4 具有明显PAE 5 与其他抗菌药物无明显交叉耐药 6 产品价格低于其他半合成抗生素 主要用于泌尿生殖系感染 肺炎 腹腔感染 肠道感染 皮肤软组织 骨及关节感染等肠道感染和伤寒志贺菌引起的菌疾 鼠伤寒 猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎沙门菌引起的伤寒和副伤寒 临床适应症 泌尿生殖系统感染单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎铜绿假单胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系统感染青霉素耐药的肺炎链球菌感染支原体 衣原体肺炎 嗜肺军团菌由于对结核杆菌有较好的抗菌活性 亦可用于耐链霉素 异烟肼的结核杆菌 用作第二线药物治疗结核病 临床适应症 卫生部38号文件规定 经验性治疗可用于肠道感染社区获得性呼吸道感染社区获得性泌尿系统感染其他感染性疾病参照药敏试验结果或细菌耐药监测结果严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 喹诺酮类不良反应 中枢神经系统 抑制 氨基丁酸GABA与受体结合 使神经兴奋阈值降低 产生中枢神经系统兴奋光敏反应 C8卤素元素有关 关节损害与跟腱炎 幼龄动物关节软骨损害心脏毒性 QT间期延长肝毒性 ALT AST升高溶血反应 Temafloxacin综合征干扰糖代谢 糖尿病人应用注意 高危 老年人 同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群 癫痫病史 脑外伤 低氧血症患者 ChildpughC级和转氨酶升高大于5倍正常值上限患者禁用莫西沙星 全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物 相互作用 含有镁 铝 铁 钙 锌等金属离子的口服制剂均可导致口服喹诺酮类药物的生物利用度和血药浓度大幅度降低 有文献报道 同时服用含金属离子的药物可使环丙沙星的吸收减少90 在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物 则影响轻微 新的氟喹诺酮类药物受影响的程度相对较小 一般认为 钙离子制剂对莫西沙星 加替沙星的吸收影响不明显 常用品种万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 对所有革兰阳性菌具有抗菌活性 适用于耐甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染 也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染 粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者 去甲万古霉素或万古霉素口服 可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者 糖肽类 四环素类 米诺环素 多西环素 林可酰胺类 林可 克林 硝基咪唑类 甲硝唑 替硝唑和奥硝唑等 磷霉素福霉素 夫西地酸 利福霉素类 其他类 抗真菌药物 选药主要根据感染的病原体定多数念珠菌 除光滑 克柔 我国首选还是氟康唑 因为敏感和经济 但如果有粒缺存在或以前用过氟康唑 则建议选择棘白菌素类如卡泊芬净 如果是曲霉 首选唑类如伏立康唑和伊曲康唑 也可选择棘白菌素类 如果是毛霉 建议选择两性霉素B 第三部分抗菌药物与微生物之暗战 细菌耐药 全球性困惑 耐药 永恒 不耐药 暂时 使用不当是造成耐药的最重要因素使用抗菌药物同时务必考虑耐药后果追求临床疗效与减缓耐药产生同样重要 临床常见耐药菌变迁 近年来临床上发现耐药细菌变迁 A 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 感染率增高 凝固酶阴性葡萄球菌 MRSCN 引起感染增多 B 耐青霉素肺炎球菌 PRP 在世界范围传播 C 耐万古霉素肠球菌 VRE 感染出现 D 超广谱 内酰胺酶 ESBL 耐药细菌显著增多肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等E 头孢菌素酶 AmpC酶 耐药细菌感染出现 阴沟 产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等 F MDR铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌 不动杆菌 Why 耐药是选择出来的 SandersCC SandersWE JInfectDis1986 154 792 800 耐药机制有关抗菌药物产生的主要细菌产生各种灭活酶 内酰胺酶 内酰胺类GNR 葡萄球菌 淋球菌氨基糖苷钝化酶氨基糖苷类GNR 葡萄球菌 肠球菌氯霉素乙酰转移酶氯霉素GNR 葡萄球菌靶位改变PBPs改变 内酰胺类MRSA PRSPDNA旋转酶改变喹诺酮类GNRRNA多聚酶改变利福平GNR 葡萄球菌 链球菌 奈瑟菌合成D丙氨酸D 乳酸 阻结合万古霉素VRE泵出增多 内酰胺类GNR 葡萄球菌 链球菌 喹诺酮类支原体膜通透性减少喹诺酮类GNR氨基糖苷类生物膜形成多数抗菌药铜绿假单胞菌等 药敏结果报告 敏感 S 是指分离菌株能被使用推荐剂量在感染部位通常可达到的抗菌药物浓度所抑制中介 I 其抗菌药物MIC接近于血液和组织中通常可达到的水平 而抗微生物药治疗的反应率可能低于敏感株 中介 分类意味着药物在生理浓集的部位具有临床效力 如尿液中的喹诺酮类和 内酰胺类 或者可用高于正常剂量的药物进行治疗 如 内酰胺类 耐药 R 是指分离菌株不被常规剂量用药通常可达到的药物浓度所抑制 和 或证明抑菌环直径落在可存在某些特定的微生物耐药机制范围 如 内酰胺酶 并且治疗研究显示药物对分离菌株的临床疗效不可靠 下列抗生素 微生物组合在体外可出现活性 但在临床上无效 不应报告敏感 天然或固有耐药的菌属或菌种 有些菌属和菌种对某些抗菌药物天然耐药或固有耐药 因此 若药敏试验的结果为敏感应予以怀疑 有必要重复药敏试验和重新鉴定菌种 同时 细菌天然耐药也可作为菌种鉴定的辅助手段之一 耐药性动态观察 随着用 代头孢菌素治疗时间的延长 肠杆菌属 枸橼酸杆菌属和沙雷菌属可发展为耐药 最初分离的敏感菌株在开始治疗3 4天内可变为耐药 因此对重复分离菌株应重新进行药敏试验 在长期用抗生素治疗过程中铜绿假单胞菌可能发生耐药 因此 初次分离的敏感菌株在治疗3 4天后可能发生耐药 测试重复分离菌株可能是必要的 已经培养阳性的患者为何还要定期做重复的培养 耐药性动态观察 由铜绿假单胞菌引起的严重感染 青霉素类药物若敏感则需提高治疗剂量 对这种感染 用单一抗菌药物常致临床治疗失败 应考虑增加体外对铜绿假单胞菌有抗菌活性的第2种药物 如氟喹诺酮类 氨基糖苷类 长期应用喹诺酮类治疗过程中 葡萄球菌属可发展其耐药性 因此 最初敏感的分离株在开始治疗3 4天后可以变为耐药 应对重复分离株测试药敏试验 已经培养阳性的患者为何还要定期做重复的培养 特殊耐药表型 MRSESBL克林霉素诱导耐药高水平氨基糖甙类耐药性肠球菌耐万古霉素肠球菌 MRS 对于苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌 SAU 凝固酶