从现代观点探讨良性前列腺增生症治疗VIP

从现代观点探讨良性前列腺增生症的治疗 擒贼vs擒王 临床BPH三个基本临床病象 LUTS下尿路症状 前列腺增大 BPE BPH的病理 静力性因素 移行带腺体结节增生 动力性因素 1 前列腺间质组织中平滑肌及前列腺尿道周围组织以肾上腺素能神经支配为主2 前列腺和膀胱颈部有丰富的 受体 说明 这张PPT是想从病理改变来呼应后面各类药物治疗所针对的机理 BPH的病理改变 对比分析M肌纤维成分 C胶原成分正常前列腺组织MC比远高于BPH组 更高于合并BOO的BPH组症状重组低于症状轻组 ZhonghuaNanKeXue 2011Aug 17 8 703 6 说明 这个PPT强调随着BPH严重程度增加 其前列腺内的肌纤维成分减少希望可以通过这条信息弱化 受体阻滞剂在重病患者中的疗效 对前列腺部尿道的影响弯曲延长变窄对膀胱的影响排空不良小梁增加小房 憩室形成三角区抬高膀胱结石对上尿路的影响梗阻 BPH的病理生理 参考文献IntJClinPract 2007Sep 61 9 1535 46 Epub2007Jul11 BPE 前列腺增大 与BOO 膀胱出口梗阻 的关联 BOON prostatevolume cm 3 3xQmax ml s 0 2xmeanvoidedvolume ml Thedatashowedthat takingBOON 30ascriticalpointcanpredictBOOwithhighersensitivityandspecificity greaterBOONmeansgreaterpossibilityofBOO 这篇文章通过公式计算出BOO指数 通过试验研究表明对BOO的发生有很好的预测性 意思就是BOON越大 则BOO发生的机率更大 BOON和PV呈正相关 则说明 PV越大BOO发生的机率越大 间接反映出PV和BOO的关系 ZhonghuaWaiKeZaZhi 2008Aug1 46 15 1156 9 应用BOON预测BPH患者BOO的发生 BOO 膀胱出口梗阻 与LUTS 下尿路症状 的关联 BPH的临床症状 排尿期症状 梗阻性 排尿费力 尿不尽感尿线细慢尿流中断 储尿期症状 刺激性 尿频 排尿次数增加 尿急夜尿增加 BOO引起排尿期症状 机械梗阻 平滑肌张力增高 膀胱壁病变 BOO引起储尿期症状 Steers 2002 结论 BPE 前列腺增大 BOO 膀胱出口梗阻 逼尿肌功能异常 LUTS 下尿路症状 多尿 原发膀胱疾病 神经原性疾病 逼尿肌年龄原因 因 果 BOO及逼尿肌功能的异常是BPH主要的病理 生理变化 也是产生LUTS的病理基础 吴阶平泌尿外科 下卷 2010AUABPH指南 在男性中由前列腺增生而引起的前列腺体积增大可以导致膀胱出口梗阻 并且是引起LUTS的主要原因 2011EAU非神经源性男性LUTS指南 老年男性出现下尿路症状通常直接或者间接与良性前列腺增生 良性前列腺增大或者良性前列腺梗阻有关 2011CUABPH指南 以下尿路症状为主诉就诊的50岁以上男性患者首先应该考虑BPH的可能 对于中老年男性前列腺体积增大是引起LUTS的主要原因 问题 不论前列腺体积大小 LUTS BPH病人的病理 生理变化都是因为前列腺增生所致5ARI是目前唯一有循证医学证明可以阻止和逆转前列腺增生过程的药物前列腺增生是一种缓慢进展的良性疾病 其进展性包含哪几个方面 药物治疗能否阻断疾病进展 BPH临床进展的评价指标 CUA定义 LUTS症状加重最大尿流率进行性下降BPH相关并发症的发生BPH手术几率上升 MTOPS定义 症状评分较基线值上升至少4分急性尿潴留反复尿道感染或尿失禁肾功能不全 各国对良性前列腺增生临床进展的定义都类似 数据来自MTOPS试验研究 出现临床进展83 没出现临床进展17 PLESS研究未治疗的BPH继续进展 随访四年时 安慰剂组 1503 患者前列腺体积增加14 7 的患者发生急性尿潴留10 的患者需要手术治疗13 的患者发现急性尿潴留需要导尿或手术 PLESS 保列治 非那雄胺 长期疗效及安全性研究 PROSCARLONG TERMefficacyandsafetystudy 说明 这两张PPT已在提供关于临床进展发生比例的一个整体印象 BPH的临床进展的高危因素分析 年龄 62y血清PSA 1 6ng ml PSA可作为PV 最大尿流率 以及急性尿潴留和手术几率的预测因子前列腺体积 31ml PV 30ml的BPH患者发生急性尿潴留的风险是PV12ml s者的4倍残余尿量 39mlIPSS评分 7分 IPSS 7分的BPH患者发生急性尿潴留的风险是IPSS 7分者的4倍 ICBPH制定的药物目标 患者的意愿 疗效与副作用的平衡 短期目标 缓解下尿路症状 选择原则 症状告诉你何时治疗 前列腺体积和PSA告诉你如何治疗 AUA指南 药物治疗 等待观察 在等待观察过程中也可能发生并发症 急性尿潴留由于症状加重而需进行手术发生上尿路梗阻 膀胱失代偿的危险前列腺较大 PSA水平较高的患者发生这些并发症的机会较大与PSA 1 3ng ml的患者相比较 PSA 1 4ng ml预示每年发生急性尿潴留或手术的危险性有5 Roehrbornetal JUrol163 13 2000andotherPLESSstudies 药物治疗 受体阻滞剂 CUA AUA EAU等各国指南均指出各类 受体阻滞剂疗效类似 受体阻滞剂不能降低BPH相关并发症如AUR和手术的发生 受体阻滞剂治疗后48小时可出现症状改善使用 受体阻滞剂1个月无明显症状改善则不应继续使用常见副作用包括头晕 头痛 无力 困倦 体位性低血压 逆行射精等 体位性低血压更容易发生在老年及高血压患者中 各类 受体阻滞剂不良事件谱有区别 多沙唑嗪更多体位性低血压 坦索罗辛更多发生逆行射精 近期还发现坦索罗辛可导致虹膜失张力综合征 使得白内障手术更加复杂 CUA AUA EAUBPH治疗指南 据EAU报道 服用 受体阻滞剂的BPH病人可能获得一个有限的获益期 随后会出现疾病进展在使用 受体阻滞剂治疗BPH失效的患者中 前列腺间质结节以及血管壁增厚是特征性病理改变血管壁增厚普遍出现在服用了 受体阻滞剂后发生AUR的患者中 提示了治疗失效的机制血管壁平滑肌增加可能影响了整个前列腺内的肌张力 因此导致长期服用 受体阻滞剂后失效Smith等作者认为间质结节和血管壁的增厚可能是 受体阻滞剂治疗失效的病理学信号 药物治疗 受体阻滞剂 EAU2006年 A受体阻滞剂单药治疗失败率高 初诊为BPH的有大的前列腺 严重的IPSS评分的患者 受体拮抗单药治疗的失败的风险增加 在上述患者中 联合应用5 ARI 或外科治疗比较有效 KoreanJUrol 2010Jul 51 7 488 91 Epub2010Jul20 Prospectivefactoranalysisofalphablockermonotherapyfailureinbenignprostatichyperplasia HongKP ByunYJ YoonH ParkYY ChungWS 使用a受体阻滞剂治疗LUTS的患者具有较高的 再治疗 风险 Urol 2002Apr 167 4 1734 9 Long termriskofre treatmentofpatientsusingalpha blockersforlowerurinarytractsymptoms delaRosetteJJ KortmannBB RossiC SonkeGS FloratosDL KiemeneyLA 症状严重 尿流率低 前列腺大 BOO的患者使用a受体阻滞剂治疗失败率增加 建议给药前选择合适的患者 以减少 再治疗 的风险LUTS轻度27 中度33 重度70 尿流率10ml58 and47 PV40ml48 and72 BOO44 and59 说明 希望能通过两个具体的例子说明 受体拮抗剂治疗LUTS的局限性 5 还原酶抑制剂通过抑制睾酮向双氢睾酮的转变 达到缩小前列腺体积 改善排尿困难的治疗目的 1 非那雄胺适用于治疗有前列腺体积 30ml伴下尿路症状的BPH患者 2 非那雄胺缩小前列腺体积达20 30 显著改善症状评分 提高尿流率约 降低急性尿潴留和手术干预的风险50 左右 同时降低BPH患者血尿的发生率和前列腺癌的发生率 药物治疗 5 还原酶抑制剂 5ARI缩小前列腺体积 缩小前列腺体积达20 30 PROWESS研究marbergeretalurology199851 677McConnellJDetalNEnglJMed1998 338 557 动物实验 finasteride对rat前列腺组织的改变 IntUrolNephrol 2011Mar 43 1 39 45 Epub2010Jun8 finasteride组 finasteride联合AB组 安慰组前两组较安慰剂组 大鼠前列腺重量均下降 lowerepithelialcomponent asmallerminimumepithelialthickness reducednumberofpapillaryprojections前两组之间没有统计学差异这说明前列腺病理的改变是由finasteride所致 finasteride可以缩小PV 数据来自MTOP 长期应用finasteride可以使PV缩小25 不管患者基础PV为多少 均可以得到缩小 JUrol 2008Sep 180 3 1030 2 discussion1032 3 Epub2008Jul17 说明 以上3张PPT试图从临床试验和动物试验中具体说明finasteride对PV的影响 对于PSA大于1 5ng ml的人群 5ARI可以预防BPH 不管患者有没有临床症状 Preventionofbenignprostatichyperplasiadisease MarksLS RoehrbornCG AndrioleGL 说明 对于无临床症状的BPH患者可有预防作用 非那雄胺能降低临床BPH的发生风险 可推荐作为无症状BPH老年患者的预防性用药 ParsonsJK SchenkJM ArnoldKB etal FinasterideReducestheRiskofIncidentClinicalBenignProstaticHyperplasia EurUrol 2012Aug 62 2 234 241 一项随机 安慰剂对照研究 对PCPT资料的2次分析 排除有BPH相关诊断和治疗orIPSS 8的患者 Inbothunadjustedandadjustedproportionalhazardsmodels finasteridedecreasedtheriskofincidentclinicalBPHby40 Unadjustedcumulativeincidenceofsymptomaticbenignprostatichyperplasia BPH comparingfinasteridewithplacebofortheentireanalyticcohort n 9253 结果不受以下因素影响调节因素 Age Race BMI DM PhysicalActivity CurrentSmoke unadjustedcumulativeincidenceofsymptomaticbenignprostatichyperplasiainfinasterideandplaceboarmsamongmen 65yratbaseline Inmen 65yr finasteridedecreasedtheriskofincidentclinicalBPHby44 HR 0 56 95 CI 0 44 0 70 p 0 001 说明 以上四张PPT是一篇文献 意在说明 非那雄胺在预防BPH中的作用 长期finasteride对不同PV患者的疗效 数据来自MTOP随访4 5年PV大于30组 未出现临床进展的比例finasteride88 1 vsplacebo77 8 有统计学差异PV小于30组 91 4 vs89 1 无统计学差异文章说明 finasteride对LUTS伴有大的前列腺的患者效果明显 可以减少临床进展发生率 JUrol 2011Apr 185 4 1369 73 Epub2011Feb22 说明 虽然finasteride对PV较小的患者无效 但这篇文章也是对finasteride缩小PV 改善患者LUTS症状的一个证明 EPICS试验对照finasteride 度他雄胺治疗BPH的疗效 多中心随机双盲50岁以上BPH患者dutasteride0 5mg n 813 orfinasteride5mg n 817 Aftera4 weekplaceborun inperiod随访时间12月文章结果指出 两者均可以改善临床症状 减少PV 改善AUA SIscoresandQ max 并且没有显著差异 副作用也无明显统计学差异 间接说明 finasteride治疗BPH的有效性 BJUInt 2011Aug 108 3 388 94 doi 10 1111 j 1464 410X 2011 10195 x Epub2011Jun1 说明 这个试验是对照度他雄胺 两者效果相仿 也是finasteride的有效性一个证明 安全性 finasteride对老年患者 年轻患者均安全有效 Comparisonoftheefficacyandsafetyoffinasterideinolderversusyoungermenwithbenignprostatic KaplanSA HoltgreweHL BruskewitzR SaltzmanB MobleyD NarayanP LundRH WeinerS WellsG CookTJ MeehanA WaldstreicherJ ProscarLong TermEfficacyandSafetyStudyGroup hyperplasia Urology 2001Jun 57 6 1073 7 finasteride和BPH所致的慢性炎症 doxazosinandfinasteride对伴有慢性炎症的BPH患者前列腺组织的影响 文章结果显示 1 Doxazosin治疗组前列腺组织内炎性反应减少 2 联合组GSTP1expression表达减少3 finasteride还可以减少angiogenesis 文章结论表明finasteride可能会介导抗炎反应 UrolInt 2008 81 4 441 6 Epub2008Dec10 动物实验 finasteride可以预防慢性细菌性前列腺的发生 OurexperimentssuggestthepossibilitythatfinasteridehasapreventiveeffectondevelopmentofCBP UrolInt 2011 86 2 204 9 Epub2011Jan26 finasteride可以减少BPH相关的血尿 主要通过抑制前列腺尿道下组织内MVD 微小血管密度 UrolInt 2008 80 2 177 80 Epub2008Mar19 finasteride可以减少BPH患者血尿的发生率 Comparedwiththeplacebocontrolgroup thefinasteridegroupshowedasignificantlydecreasedincidenceofhematuriaduringthe12monthsfollow upperiod OR0 11 95 CI 0 06 0 21 P 0 05 ZhonghuaNanKeXue 2010Aug 16 8 726 9 finasteride术前应用可减少BPH手术出血 Thismeta analysisshowsthatpreoperativefinasteridetreatmentcoulddecreaseintraoperativehaemorrhageduringsurgeryforBPH Preoperativedutasteridehadnoeffectonintraoperativehaemorrhage AsianJAndrol 2011Nov 13 6 812 8 doi 10 1038 aja 2011 86 Epub2011Sep5 说明 以上一组PPT已在强调finasteride治疗BPH合并慢性炎症 血尿的有效性 及其减少术中出血的作用指南中似乎有把慢性炎症 血尿也作为临床并发症的一部分故在此展示 也算finasteride有利的一面 BPH 良性前列腺增生症AdaptedfromRoehrbornCGCurrOpinUrol2001 11 17 25 NationalCancerInstitute NIHPublicationNo 99 4303 1999 阻滞剂 5 还原酶抑制剂 通过阻断交感神经活动 松弛前列腺和膀胱颈平滑肌 改善症状 增加尿流率 通过激素机制缩小前列腺体积 改善症状 增加尿流率 预防BPH进展 既能快速缓解症状 又能持续控制BPH疾病进展 药物治疗 联合治疗 发生疾病进展事件的病人百分比 自随机分组起年数 急性尿潴留的累积发生率 p 0 0034 df 3 81 危险性下降 于安慰剂相比 p 0 001 MTOPS 前列腺症状的药物治疗 发生疾病进展事件的病人百分比 自随机分组起年数 BPH手术的累积发生率 67 危险性下降 与安慰剂相比 p 0 001 MTOPS 前列腺症状的药物治疗 发生疾病进展事件的病人百分比 自随机分组起年数 BPH疾病进展的累积发生率 p 0 0001 df 3 联合疗法组最佳 66 危险性下降 与安慰剂相比 p 0 001 MTOPS 前列腺症状的药物治疗 Slide61 药物治疗对前列腺体积的影响 p 0 001vs 基线值AdaptedfromMcConnellJD PresentationatAUAAnnualMeeting Orlando Florida USA May2002 BautistaOMetalControlClinTrials2003 24 224 243 Ref1 p233 Table4 n s Ref17 Slide21 前列腺体积较基线值的变化 20 10 0 10 20 较基线变化百分率 16 13 18 18 联合治疗 保列治 多沙唑嗪 n 786 保列治 n 768 安慰剂 n 737 多沙唑嗪 n 756 MTOPS 前列腺症状的药物治疗 说明 MTOPS依然是finasteride联合AB类药物的经典临床试验 依然很据说服力 doxazosinandfinasteride联合治疗对PV大于25的LUTS患者有效 3 047patientswithLUTS随访4 5年文章结果显示 PV小于25的患者联合治疗并不比单独使用doxazosin效果好doxazosinandfinasteride联合治疗对PV大于25的LUTS患者有效 JUrol 2006Jan 175 1 217 20 discussion220 1 防止BPH临床进展 长期联合使用 blockerand5 ARI优于单独使用 blocker对于BPHwithPSA 2 0ng mlorPV 35ml的患者 联合治疗防止疾病进展的效果更好 韩国学者关于 blocker对比 blocker联合5 ARI疗效 10年长期研究 长期使用AB联合finasteride治疗中重度BHP LUTS 样本数 1315患者217 16 5 2001to2007 withLUTSsecondarytoBPH随访时间48月随访结论 长期联合治疗有效 尤其是对储尿期症状明显的患者 Urology 2011Jan 77 1 171 6 Epub2010Aug5 说明 以上几组临床试验试图说明联合治疗的有效性 联合治疗与单药治疗的比较 联合治疗在症状改善和最大尿流率提高方面优于任何单药治疗 联合治疗在降低BPH相关并发症和手术几率方面和保列治单药治疗疗效一致 高进展风险的患者 症状较重 体积较大 PSA较高 应考虑联合治疗 治疗初始阶段 联合治疗效果更好 联合治疗同时带来治疗费用和不良反应的增加 眩晕ED低血压乏力射精异常性欲下降 多沙唑嗪4 43 64 0 4 1 1 11 6 非那雄胺2 34 5 2 61 61 8 2 4 联合治疗5 4 5 1 4 3 4 2 3 1 2 5 安慰剂2 33 32 32 10 81 4 联合治疗可能增加不良事件发生率 MTOPS 前列腺症状的药物治疗 列出的数字为随访的率 100人 年 发病密度 截至2002年9月30日 与安慰剂组相比P 0 05AdaptedfromMcConnellJDetalNEnglJMed2003 349 25 2385 2396 BautistaOMetalControlClinTrials2003 24 224 243 联合治疗中 如需停药 该怎样停药 经过联合治疗症状缓解后 可否考虑停药 是停5 还原酶抑制剂还是 受体阻滞剂 什么时候停药不会症状反复呢 联合治疗后停用非那雄胺的研究 前列腺体积增大 症状加重 JeongYB KwonKS KimSDetal Effectofdiscontinuationof5alpha reductaseinhibitorsonprostatevolumeandsymptomsinmenwithBPH aprospectivestudy Urology 2009Apr 73 4 802 6 研究设计 非那雄胺 阿夫唑嗪或坦索罗新联合治疗1年后 停用非那雄胺 而使用 受体阻滞剂单药治疗一年 12个月vs基线 24个月vs12个月P 0 001 联合治疗1年 停药1年 停药1年 停用非那雄胺前列腺体积增大21 停用非那雄胺IPSS增大11 N 60 12个月vs基线 24个月vs12个月P 0 001 联合治疗1年 联合治疗后A停用5ARI患者症状反弹 PV增大B停用abs症状控制可 由联合治疗改为单药治疗 5ARI单独治疗或AB类单独治疗 对BPH患者PV及LUTS症状的影响 EffectofShiftingfromCombinationTherapytoMonotherapyof Blockersor5 ReductaseInhibitorsonProstateVolumeandSymptomsinPatientswithBenignProstaticHyperplasia KoreanJUrol 2011October 52 10 681 686 HyoungWooKim DaeGeunMoon HyunMinKim JongHoHwang SoonChanKim SamGeukNam andJunTagPark 联合治疗后停AB类 后继疗效不会受影响 NickelJ BarkinJ KochC etal FinasteridemonotherapymaintainsstablelowerurinarytractsymptomsinmenwithBPHfollowingcessationofalphablockers CanUrolAssocJ 2008 2 16 21 先行9个月联合治疗暂停ABs类单独使用finasteride治疗9个月LUTS症状仍可得到较好的控制 推迟使用5ARI的不良后果 2000 200750岁以上BPH患者6896位分为两组 一组使用AB后30天内应用5ARI第二组使用AB后30天后应用5ARI随访一年后进行评估结果 第二组AUR的发病率高出18 6 前列腺相关的手术发生率增加了26 7 本章结果表明 推迟使用5ARI会导致BPH患者AUR和手术风险均增加 CurrMedResOpin 2009Nov 25 11 2663 9 说明 以上几种PPT从停用AB类药物 停用5ARI类或延迟使用5ARI类药物的临床试验中得出比较一致性的结论 联合治疗后一段时间 6 9月 可根据患者病情适当停止使用AB类 但是不能停5ARI类 同时建议5ARI尽早使用 长期单用 受体阻滞剂的风险 疾病持续进展 PV持续增大 发生AUR和BPH相关手术风险较高 药物治疗失败率也很高 2 3年内需改药或手术的患者比例高达48 对于患高血压和有心血管危险因素的BPH患者 阻滞剂单药治疗时 充血性心力衰竭发生率增加2倍 发生卒中的危险增加约20 发生联合性心血管疾病的危险增加约25 ALLHATCollaborativeResearchGroup Majorcardiovasculareventsinhypertensivepatientsrandomizedtodoxazosinvschlorthalidone theantihypertensive lipidloweringtreatmenttopreventheartattacktrial ALLHAT JAMA 2000 283 1967 联合治疗中的停药 不推荐停用非那雄胺 结论 联合治疗中停用非那雄胺会引起前列腺体积重新增大 症状恶化 因此 BPH治疗中 非那雄胺应长期应用 联合治疗中的停药问题 SMARTSymptomManagementAfterReductionTherapy SMART 研究设计 SMART 研究结果 主要研究终点 联合6月后单用5a还原酶抑制剂3月 持续联合用药9月 SMART 研究结果 轻中度症状的患者中 停 阻后 症状加重者仅占9 在有重度症状的患者中 停 阻后症状加重者也不到30 联合6月后单用5a还原酶抑制剂3月 持续联合用药9月 SMART 研究结果 联合治疗中的停药问题 总结 对于有LUTs症状而且前列腺体积大的BPH患者大部分轻中度BPH患者 IPSS 20 在联合治疗6 9个月以后均可成功停用 受体阻滞剂 如初始治疗为单用 受体阻滞剂 可先加用非那雄胺联合治疗6 9个月后再停用 受体阻滞剂重度BPH患者