乳腺癌抗血管生成治疗

乳腺癌抗血管生成治疗 目录 目录 血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素 恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管阻止新生血管形成 能起到 饿死 肿瘤细胞的治疗作用 郝希山主编 肿瘤学 供8年制及7年制临床医学等专业用 第二版 2010 113 通过阻断 干扰VEGF VEGFR通路控制肿瘤生长 5 FerraraN KerbelRS Nature 2005 438 967 974 目录 贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的临床研究 N 2447patientsfrom3trials Control n 1008 BV chemo n 1439 PreviouslyUntreatedMBC E2100Paclitaxel AVADODocetaxel RIBBON 1Capcitabine TaxaneorAnthracycline RANDOMIZE Chemo Bev Chemo NoBev TreatUntilPD OptimalSecond lineChemo Bev AVADOandRIBBON 1only 50 ofpatientsreceivedbevacizumabatcrossoverPrimaryendpoint PFSHRforPFSrelativelysimilaracrosstrials 贝伐珠单抗联合化疗均显著延长PFS 提高ORR 1 Klenckeetal ASCO2008 2 JClinOncol 2009 27 30 4966 72 3 JClinOncol 2010 28 20 3239 47 4 Robertetal ASCO2009 a独立评审评估 bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失 c15mg kg q3w d探索性P值P 紫杉醇 B 贝伐单抗 PL 安慰剂 D 多西他赛 X 卡培他滨 T A 紫杉类 蒽环类 贝伐珠单抗联合化疗PFS获益 但OS并未获益 CancerTreatRev 2012 38 6 673 688 雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗 Multicenter randomized double blind placebo controlled phase3trialHER2 negative unresectable locally recurrentormetastaticbreastcancerNopriorchemotherapyorbiologictherapyforadvancedbreastcancerPrimaryendpoint Investigator AssessedPFS MackeyJRetal SABCS2013 AbstractS5 04 雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能显著改善主要终点InvestigatorAssessedPFS MackeyJRetal SABCS2013 AbstractS5 04 InvestigatorAssessedProgressionFreeSurvival 雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能延长患者OS MackeyJRetal SABCS2013 AbstractS5 04 OverallSurvival 舒尼替尼用于晚期乳腺癌一线治疗的两项 期临床研究均未获得生存益处 ClinBreastCancer 2011 11 2 82 92 2 JClinOncol 2012 30 9 921 9 SOLTI 0701研究 索拉菲尼用于HER2 晚期乳腺癌患者的一线或二线治疗 SOLTI 0701wasarandomized double blind placebo controlledphaseIIBscreeningtrial TheprimaryendpointwasPFS SecondaryendpointsincludedOS timetoprogression TTP overallresponserate ORR durationofresponse andsafety JClinOncol 2012 30 13 1484 91 18岁HER2 曾接受蒽环类和 或紫杉类治疗晚期乳腺癌患者N 229 Capecitabine1000mg m2twiceadayondays1to14ofa21 daycycle sorafenib400mgtwiceadaycontinuously Capecitabine1000mg m2twiceadayondays1to14ofa21 daycycle Placebo RANDOMIZE1 1 SOLTI 0701研究 索拉菲尼显著改善患者PFS JClinOncol 2012 30 13 1484 91 索拉菲尼组OS优于安慰剂组 JClinOncol 2012 30 13 1484 91 小结 抗血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效 目录 RIBBON 2研究 贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗的研究 RIBBON 2wasaninternational multicenter placebo controlledphaseIIItrial Bevacizumabwasadministeredat10or15mg kgIVevery2or3weeks TheprimaryefficacyendpointwasPFSperinvestigatorassessments SecondaryefficacyendpointsincludedORR OS PFSwithinindividualchemotherapyregimen 1 yearsurvivalrate durationofobjectiveresponse andsafety JClinOncol 2011 29 32 4286 93 贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著延长患者PFS 降低疾病进展风险 JClinOncol 2011 29 32 4286 93 贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著提高ORR 却未能延长OS JClinOncol 2011 29 32 4286 93 概率 化疗 贝伐N 179 化疗 安慰剂N 362 P 0 0193 P 0 3741 舒尼替尼用于晚期乳腺癌二 三线治疗的研究均未取得显著疗效 JClinOncol 2008Apr10 26 11 1810 6 BreastCancerResTreat 2012Dec 136 3 759 67JClinOncol 2013Aug10 31 23 2870 8 BreastCancerResTreat 2010 121 1 121 31 AC01B07研究 索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者 AC01B07wasadouble blind randomized placebo controlledphaseIIbscreeningtrial TheprimaryendpointwasPFSandthesecondaryendpointsweretimetoprogression TTP overallresponserate ORR durationofresponse DOR OS andsafety ClinCancerRes 2013 19 10 2745 54 Sorafenib400mgtwicedaily Gemcitabinewasadministeredatadoseof1 000mg m2i v ondays1and8ofa21 daycycle Capecitabinewasadministeredorallyatadoseof1 000mg m2twicedailyforthefirst14daysofa21 daycycle 索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者显著改善患者PFS ClinCancerRes 2013 19 10 2745 54 索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者患者OS略有延长 未见统计学显著性 ClinCancerRes 2013 19 10 2745 54 全国多中心研究 阿帕替尼用于非三阴性乳腺癌患者后续治疗 该研究为多中心开放性单臂的II期研究 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 主要入组标准 至少经历过一次至多四次方案治疗末次化疗方案失败 蒽环类和 或紫杉醇或卡培他滨 至少一处可检测病灶 RECIST1 0 HER2 患者至少接受过一次抗HER2治疗 不可抗原因除外 HR 患者至少经历过一次内分泌治疗方案失败或在前期内分泌治疗后6个月内出现复发ECOG标准0或1未接受过TKI靶向治疗血液肝肾心脏功能正常 主要终点 PFS次要终点 DCR ORR OS 安全性 实验设计 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 入组患者的临床特征 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移 阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 不良反应同阿帕替尼在晚期乳腺癌中的 期临床研究中相似 以手足综合征 蛋白尿 高血压最常见 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 不良反应 全国多中心研究 阿帕替尼用于三阴性乳腺癌患者后续治疗 考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性 并探索最佳剂量 分为 a 单中心 和 b 多中心 进行 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 主要入组标准 至少经历过三次化疗方案失败 蒽环类和 或紫杉醇 至少一处可检测病灶 RECIST1 0 未接受过TKI和贝伐单抗治疗存活期 3个月ECOG标准0或1血液 肝肾 心脏功能检测血压 140 90mmHg 可用药 主要终点 PFS次要终点 DCR ORR OS 安全性 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 实验设计 患者基线特征 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 a组CBR达到59 1 b组CBR达到25 在最后一次随访中每组各有一位病人维持PR PFS分别为30 0个月和14 7个月 阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析 IIa750mg给药剂量表现出更加严重的不良反应 超过1 3患者达到3级高血压 24 的患者为3级手足皮肤反应 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 PR患者其血浆药浓度 阿帕替尼 M1 更高 取样时间为第3用药周期第1次用药前 血浆样本取自于15例处于稳定状态的患者 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 pVEGFR2表达水平可作为临床疗效预测指标 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析 不良反应多为1 2级 3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高 5例4级不良反应均为血液毒性 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗患者中位PFS达到4 0个月 2 8 5 2个月 BMCCancer 2014 14 820 阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗患者中位OS达到10 3个月 9 1 11 6个月 BMCCancer 2014 14 820 阿帕替尼治疗MBC的真实世界研究 单中心的真实世界研究中共有52名病人 PFS达到4 9M OS达到10 3M ORR达到22 2 DCR为68 9 1 LinY WuZ ZhangJetal TumourBiol 2017Jun 39 6 分层因素 前线是否使用过贝伐珠单抗不影响后线使用阿帕替尼的疗效 前线使用过蒽环类药物的患者使用阿帕替尼可显著性减缓疾病进展 除前线使用过蒽环类药物之外 年龄大于60岁 有手足综合征的患者更能从阿帕替尼中获益 无新发不良反应 1 LinY WuZ ZhangJetal TumourBiol 2017Jun 39 6 阿帕替尼联合长春瑞滨治疗Her 2阴性乳腺癌II期前瞻性临床研究 HER2阴性经蒽环类或紫杉类治疗过一线治疗以上晚期乳腺癌患者N 40 阿帕替尼425 500联合长春瑞滨60 80mg m2第1 8 15日 21日 周期给药 主要研究终点为PFS次要研究终点包括客观反应率 ORR DCR 总生存期 OS 以及安全性阿帕替尼的初始计量根据年龄 体重和患者一般情况由医生决定不良反应 AEs 根据CTCAE4 0评级 2017ASCOAnnualMeeting 所有患者每2周期 6周 接受CT MRI评估疗效直至疾病进展 阿帕替尼联合长春瑞滨治疗Her 2阴性乳腺癌II期前瞻性临床研究 阿帕替尼联合化疗治疗转移性乳腺癌真实世界回顾性研究 既往接受过至少1个化疗方案 且最后一个化疗方案失败的患者 N 30 化疗 阿帕替尼500mgqd 21天为1周期 主要入组标准 1 既往化疗方案种类 蒽环霉素和 或紫杉醇 存活期 3个月至少1处可