健择耐药胰腺癌二线化疗方案——进展与思考

健择耐药的胰腺癌二线化疗方案 进展与思考 PP GC CN 0354 概要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索 概要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索 CACancerJClin 2017Jan 67 1 7 30 美国 2014癌症相关死亡最高的五种肿瘤 胰腺癌 危及生命之恶性肿瘤 2013 中国癌症相关死亡率 陈万青等 2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析 中国肿瘤2017年第26卷第1期 转移性胰腺癌的治疗现状 化疗是主导 20年 晚期胰腺癌的六大战役 nal IRI FU FA 2015 2015 纳米脂质体伊立替康 5 FU LV PCNCCNguideline2017 V2 2017NCCN指南 美国乃至世界 健择是胰腺癌一线治疗基石 一线治疗方案 对体能状况良好者健择 白蛋白结合型紫杉醇 GradeA FOLFIRINOX方案 GradeA 健择单药 GradeA 健择 S 1 GradeA S 1 GradeA 健择 厄洛替尼 GradeA 健择 尼妥珠单抗推荐参加临床研究 2016CSCO 胰腺癌中国专家共识 胰腺癌综合诊治中国专家共识 CSCO2016年版 健择是胰腺癌一线治疗基石 对体能状况较差者 健择单药氟尿嘧啶类单药 S 1 卡培他滨 健择耐药二线化疗方案如何选择 概要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索 NCCN指南 2017第二版 PCNCCNguideline2017 V2 NCCN NCCN指南 GEM耐药后选择择具体方案 PCNCCNguideline2017 V2 5 FU 希罗达 CPT 11 OXA 选择以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案 包括 纳米脂质体伊立替康 5 Fu LV GradeB 5 FU LV 奥沙利铂S 1单药S 1 奥沙利铂不同 S 1单药S 1 奥沙利铂卡培他滨单药卡培他滨 奥沙利铂参加临床研究 一线健择 二线治疗方案 CSCO指南 胰腺癌中国专家共识 胰腺癌综合诊治中国专家共识 CSCO2016年版 二线化疗比最佳支持治疗更有效 GradeB 可选择健择或氟尿嘧啶为基础的单药化疗最佳支持治疗 胰腺癌综合诊治中国专家共识 对体能状况较差者 二线治疗方案 胰腺癌综合诊治中国专家共识 CSCO2016年版 NAPOLI 1研究 一线健择失败后 二线脂质体伊立替康 nal IRI FU FA 转移性胰腺癌既往接受健择为基础化疗进展后患者 n 417 1 1 MM 398120mg m2q3w 5 FU LV2000 200mg m2Weekly 4 q6w MM 398 5 FU LV80mg m2 4000 400mg m2 q2w 主要研究终点 OS次要研究终点 PFS ORR CA19 9反馈及安全性 Lancet 2016 387 10018 545 57 研究设计 PFS OS 一线健择失败后 二线脂质体伊立替康 nal IRI FU FA Oettleetal JCO 2014 32 23 2423 9 NAPOLI 1研究 主要研究终点OS达到统计学差异 6 1mvs4 2m 次要研究终点PFS也达到统计学差异 3 1mvs1 5m 最常见毒副作用 中性粒细胞减少 疲劳 腹泻 呕吐2015年10月FDA批准脂质体伊立替康联合5 FU FA作为一线健择治疗失败后转移性胰腺癌二线方案 Oettleetal JCO 2014 32 23 2423 9 NAPOLI 1研究结论 CONKO 003研究 1 1 入组人群 n 168CT MRT确诊一线健择后复发KPS评分 60疼痛可控足够的血液 肝肾功能分层因素 国家R0vsR1 FF组 5 氟尿嘧啶2g m2 24h 亚叶酸200mg m2 30分钟 D1 8 15 22 OFF组 FF 奥沙利铂85mg m2 D8 22 分层因素一线持续时间临床分期KPS评分 主要终点OS 次要终点PFS 毒性 Oettleetal JCO 2014 32 23 2423 9 研究设计 一线接受健择失败后 二线奥沙利铂 FU FA CONKO 003研究 Oettleetal JCO 2014 32 23 2423 9 奥沙利铂联合5 FU FAVS 5 FU FA显著延长总生存期 显著延缓疾病进展时间奥沙利铂联合5 FU FA可作为健择治疗后进展胰腺癌二线治疗标准方案 CONKO 003研究结论 Oettleetal JCO 2014 32 23 2423 9 S 1单药 两项日本的II期研究 CancerChemotherPharmacol 2009 63 313 319CancerChemotherPharmacol 2011 67 249 254 JpnJClinOncol2010 40 6 567 572 S 1单药回顾分析 2 1m 5 8m 有一定效果 耐受好 S 1 奥沙利铂二线治疗 回顾性研究 CancerChemotherPharmacol 2013 72 985 990 入组30例含健择方案一线治疗失败的 2线治疗晚期胰腺癌患者 ORR DCR分别为10 和50 BrJCancer2015 112 9 1428 34 2 8vs3 7 6 9vs7 4 S 1 奥沙利铂II期临床 卡培他滨 奥沙利铂 II期研究 入组41例含健择方案一线治疗失败的晚期胰腺癌患者 Cancer 2008Oct15 113 8 2046 52 中位OS和PFS分别为 23周和9 9周6个月和1年生存率分别为44 和21 34项已发表研究的综合分析 2000 2012期间发表或报告的健择治疗失败后晚期胰腺癌二线治疗研究 共1503例患者 AnnalsofOncology24 1972 1979 2013 t 临床试验数a 研究组数n 患者例数 34项已发表研究的综合分析 健择联合铂类 Rr方面较其他方案改善 AnnalsofOncology24 1972 1979 2013 34项已发表研究的综合分析 健择联合铂类较其他方案有改善PFS趋势 AnnalsofOncology24 1972 1979 2013 不同方案之间OS无差异 34项已发表研究的综合分析 1996 2010年疗效变迁RR及PFS 有下降趋势OS无变化 AnnalsofOncology24 1972 1979 2013 无论如何 二线治疗 方案疗效有限 概要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索 化疗 S1 亚叶酸钙 对健择耐药的胰腺癌S 1联合亚叶酸钙无获益 化疗 S1 亚叶酸钙 AnnalsofOncology27 502 508 2016 3 8vs2 7P 0 003 6 3v6 1 对健择耐药的胰腺癌S 1联合亚叶酸钙改善PFS BrJCancer 2017Feb14 116 4 464 471 化疗 S1 伊立替康 3 5vs1 9 6 8v5 8 对健择耐药的胰腺癌PFS IRIS有趋势与S 1单药相比 MedOncol 2016April 33 4 37 化疗 mFOLFIRI回顾性分析 化疗 白蛋白结合紫杉醇 对健择耐药的胰腺癌单药有获益 但样本量小 JGastrointestOncol2013 4 4 370 373 靶向 厄洛替尼 EuropeanJournalofCancer 2014 50 1909 1915 对健择耐药的胰腺癌厄洛替尼单药无获益 JClinOncol 2007Oct20 25 30 4787 92 靶向 卡培他滨 厄洛替尼 CancerChemotherPharmacol 2015 76 1309 1314 靶向 Capecitabine Lapatinib 有反应无反应 生存 靶向 联合抑制MEK与PI3K AKT JAMAOncol doi 10 1001 jamaoncol 2016 5383 靶向 Ruxolitinib JAK STAT抑制剂 JAKs是一种家族激酶包括JAK1 JAK2 JAK3和TYK2JAKs通过激活STAT转录因子介导激酶信号Ruxolotinib是一种JAK1和JAK2抑制剂 阻滞通过许多炎症因子的信号通路Ruxolotinib可减少炎症因子水平 在临床试验中改善骨髓纤维化患者的症状和OS 2014ASCOAbs4000 靶向 卡培他滨 Ruxolitinib 首要终点 OS次要终点 临床获益反应 包括疼痛 KPS 镇痛剂使用 体重 ORR RECIST 确定反应 4周 PFS QoL 安全性 n 64 2014ASCOAbs4000 靶向 卡培他滨 Ruxolitinib CRP 13mg L的患者OS显著改善 ITT患者OS无显著改善 HurwitzH etal JClinOncol 2015 33 4039 4047 卡培他滨 Ruxolitinib的III期研究 主要终点 OS次要终点 PFS ORR DoR 安全性 耐受性 ClinicalTrials gov NCT02117479 ClinicalTrials gov NCT02119663 HurwitzH etal ASCO2015 AbstractTPS4147 O ReillyEH etal ASCO2015 AbstractTPS4146 靶向药物Ruxolitinib 前途 ClinicalTrials gov NCT02117479 ClinicalTrials gov NCT02119663 HurwitzH etal ASCO2015 AbstractTPS4147 O ReillyEH etal ASCO2015 AbstractTPS4146 CancerSci107 2016 1818 1824 其它 牛蒡提取物GBS 01 新进展 无进展 老药 新药 靶向 换个角度看世界 追踪热点 精准医学 转移性胰腺癌健择 厄洛替尼间断治疗一个月 不能耐受 20个转移灶 最大4 5cm JGastrointestOncol2015 7 2 E6 E12 靶点筛选 TS 卡培他滨ATM突变 HDACi JGastrointestOncol2015 7