人卫版药理学第8版37_胰岛素与其他降糖药

37胰岛素及其他降血糖药 Diabetesmellitus Diabetesmellitus oftensimplyreferredtoasdiabetes isagroupofmetabolicdiseasesinwhichapersonhashighbloodsugar eitherbecausethebodydoesnotproduceenoughinsulin orbecausecellsdonotrespondtotheinsulinthatisproduced Thishighbloodsugarproducestheclassicalsymptomsofpolyuria frequenturination polydipsia increasedthirst andpolyphagia increasedhunger Typesofdiabetes Type1diabetes resultsfromthebody sfailuretoproduceinsulin andpresentlyrequiresthepersontoinjectinsulin Alsoreferredtoasinsulin dependentdiabetesmellitus IDDMforshort andjuvenilediabetes Type2diabetes resultsfrominsulinresistance aconditioninwhichcellsfailtouseinsulinproperly sometimescombinedwithanabsoluteinsulindeficiency Formerlyreferredtoasnon insulin dependentdiabetesmellitus NIDDMforshort andadult onsetdiabetes Gestationaldiabetes iswhenpregnantwomen whohaveneverhaddiabetesbefore haveahighbloodglucoselevelduringpregnancy Itmayprecededevelopmentoftype2DM Epidemiology In2000 accordingtotheWorldHealthOrganization atleast171millionpeopleworldwidesufferfromdiabetes or2 8 ofthepopulation Itsincidenceisincreasingrapidly anditisestimatedthatby2030 thisnumberwillalmostdouble Diabetesmellitusoccursthroughouttheworld butismorecommon especiallytype2 inthemoredevelopedcountries Thegreatestincreaseinprevalenceis however expectedtooccurinAsiaandAfrica Theincreaseinincidenceofdiabetesindevelopingcountriesfollowsthetrendofurbanizationandlifestylechanges perhapsmostimportantlya Western style diet ComplicationsofDM Acutecomplicationsincludediabeticketoacidosisandnonketotichyperosmolarcoma Seriouslong termcomplicationsincludecardiovasculardisease chronicrenalfailure anddiabeticretinopathy retinaldamage Adequatetreatmentofdiabetesisthusimportant aswellasbloodpressurecontrolandlifestylefactorssuchasstoppingsmokingandmaintainingahealthybodyweight 糖尿病 由胰岛素分泌绝对或相对不足 或胰岛高血糖素过多引起 属于代谢紊乱性疾病 发病率在全球范围内呈上升趋势 是全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因 与免疫功能紊乱 遗传 环境等因素改变有关分类 型 insulin dependentdiabetesmellitus IDDM 自身免疫性疾病 细胞破坏 胰岛素分泌缺乏 型 non insulin dependentdiabetesmellitus NIDDM 细胞功能低下 胰岛素相对缺乏 胰岛素抵抗 INR 糖尿病人数及医疗支出 世界糖尿病人数由1980年1 53亿增至2008年3 47亿 预计2025年增至5亿人 2010年中国有超过9240万的糖尿病患者 已成为全球糖尿病第一大国 印度有5080万人 美国2580万人 现在全球每年用于糖尿病治疗的费用360亿美元 预计2025年达493亿美元 据IMS数据显示 2009年 中国口服糖尿病用药的市场销售额已达3 24亿美元 2010年将增长17 2 达到3 8亿美元 未来5年内 中国口服糖尿病用药的市场销售额将超过6亿美元 到2018年将达到7亿美元 糖尿病并发症 糖尿病并发症是一种常见的慢性并发症 是由糖尿病病变转变而来 后果相当严重 足病 足部坏疽 截肢 肾病 肾功能衰竭 尿毒症 眼病 模糊不清 失明 脑病 脑血管病变 心脏病 皮肤病 性病等是糖尿病最常见的并发症是导致糖尿病患者死亡的主要因素 糖尿病分类 糖尿病治疗方法 型糖尿病胰岛素替代疗法 型糖尿病控制饮食 体育锻炼口服降血糖药物治疗胰岛素治疗 第一节胰岛素 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团 人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛 占胰腺总体积的1 2 胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种 其中最重要的有A和B细胞 A细胞占胰岛细胞总数的25 分泌胰高血糖素 B细胞约占胰岛细胞总数的60 分泌胰岛素 D细胞数量较少 分泌生长抑素 胰岛素 insulin 来源 由 细胞分泌 为51个AA的小分子蛋白质 A B链由二硫键以共价键相连 来源 1965年我国首先合成牛胰岛素早期猪 牛胰岛提取现在通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得 体内过程 口服无效 被消化酶破坏 必须注射给药代谢快 t1 2为9 10min 作用可维持数小时主要在肝 肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键 再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸 或被肾胰岛素酶直接水解 药理作用 1 糖代谢 调节血糖 促进合成代谢1 促进组织对糖的转运与摄取2 加速糖元合成 抑制分解3 加速糖的氧化4 抑制糖原异生 来源去路Ins肠道吸收肝 肌肉合成糖原 肝内糖异生血糖组织氧化供能肝糖原分解转化为甘油三酯Ins对糖代谢的作用 2 脂代谢 促进脂肪酸的转运促进脂肪合成抑制分解 游离脂肪酸和酮体生成3 蛋白质代谢 促进蛋白质合成 氨基酸转运抑制分解 其他药理作用 钾离子转运 激活钠 钾 ATP酶 K 内流增加 胞内K 浓度增加 加快心率 心肌收缩力增加 肾血流量减少 二 作用机制 胰岛素受体为一糖蛋白 大分子复合物两个13kD的 亚单位两个90kD的 亚单位 亚单位在胞外 含胰岛素结合部位 亚单位为跨膜蛋白 其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶 作用机制假说 胰岛素诱导第二信使形成 与InsR 亚单位结合 激活 亚单位的自身磷酸化 激活 亚基上的酪氨酸蛋白激酶 导致活性蛋白的磷酸化 进而产生生物效应 胰岛素 亚单位 亚单位内酪氨酸蛋白激酶 G蛋白 磷脂酶C 水解 磷脂酰肌醇 磷脂酰肌醇聚糖 PI3 二酰基甘油 DAG 酶 底物 蛋白质磷酸化 去磷酸化 蛋白激酶C 葡萄糖 Na H 交换氨基酸 Na K ATP酶 胰岛素双信使系统作用示意图 丝氨酸 蛋白激酶 磷酸酶 入胞 促进 门冬胰岛素 诺和锐 门冬胰岛素 人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代 比可溶性人胰岛素起效更快 持续作用时间更短 由于快速起效 所以一般须紧邻餐前注射 可于餐后立即给药 胰岛素药芯是特别设计与诺和诺德公司胰岛素注射器及诺和针配合使用 诺和诺德生产 57亿美元 2014 中 长效胰岛素制剂 延长胰岛素作用时间 制成中 长效制剂用碱性蛋白质与之结合 提高等电点 7 3 加入微量锌使制剂稳定 成为混悬剂注射后 沉淀 缓慢释放吸收中 长效制剂 不可静脉注射 皮下注射 来得时 甘精胰岛素 销售额 63 4亿欧元 2014 赛诺菲生产 占据了长效胰岛素市场80 的份额 是一种在中性pH液中溶解度低的人胰岛素类似物 在本品酸性pH pH 4 注射液中 完全溶解 注入皮下组织后 因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素 从而产生可预见的 有长效作用的 平稳 无峰值的血药浓度 时间特性 常用胰岛素制剂 四 临床应用 治疗糖尿病 重症糖尿病 IDDM 型 非胰岛素依赖型糖尿病 经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症 酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等 合并症重度感染消耗性疾病高热 妊娠 创伤手术的各型糖尿病 其他临床应用 极化液由胰岛素 葡萄糖与KCl组成极化液 GIK 合剂纠正胞内缺K 提供能量 减少缺血心肌中的游离脂肪酸 FFA 防治心率失常 心梗能量合剂由胰岛素 ATP与辅酶A组成用于肝炎 肝硬化 肾炎及心衰胰岛素休克 精神病 五 不良反应 低血糖反应 是指血糖水平低过4 0mmol l的现象 此现象只能发生在服用某种药丸或注射胰岛素期间 血糖 2 77mmol L 50mg 致死及早发现 严重者立即注射50 葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷 酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应 异体蛋白进入人体所致胰岛素耐受性局部反应 皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素耐受性 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗 InsulinResistance IR 是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降 即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态 分为急性型 血中拮抗物质增多 pH值降低 胰岛素与受体结合率下降 诱因 并发感染 创伤 手术 情绪激动等应激状态措施 处理诱因 调整水电解质平衡 加大胰岛素用量慢性型 每日需用胰岛素200u以上 持续48 72小时以上 且无并发症 抗胰岛素受体抗体 抗胰岛素物质增多受体水平变化 数目减少 老年 肥胖 肢端肥大症等 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常 受体后异常 培养胰岛素分泌细胞 2014年科学家用人类干细胞培养出胰腺 细胞 这种细胞能合成分泌胰岛素 I型糖尿病患者就是因为这种细胞丢失造成的 不过用胚胎干细胞或诱导干细胞培养成这种细胞 方法复杂 这种细胞并不能克服患者自身免疫系统对这种细胞的免疫攻击 但毕竟向糖尿病的细胞治疗前进了一大步 第二节口服降糖药 OralHypoglycemicDrugs 2型糖尿病判断标准 2012年ADA糖尿病诊断标准 HbA1c 6 5 FPG 7 0mmol L 126mg dl OGTT 11 1mmol L 200mg dl 有高血糖的症状或高血糖危象 且随机血糖 11 1mmol L 200mg dl 新指南2型糖尿病控制目标更新 血糖微调 血压放宽 血脂从严的综合管理 2型糖尿病的控制目标 毛细血管血糖 中国2型糖尿病综合控制目标 2013 2010 2010年版中国2型糖尿病防治指南2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿 高血糖治疗路径 二甲双胍仍为一线首选取消二 三线的备选路径充分考虑药物卫生经济学 疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情 2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿 2型糖尿病的降糖药物治疗 2014ADA 如果没有禁忌症且能够耐受 二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物 在新诊断的2型糖尿病患者 如有明显的高血糖症状和 或血糖或A1C水平明显升高 一开始即考虑胰岛素治疗 加或不加其他药物 如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3个月不能达到或维持A1C目标 加第二种口服药物 胰高血糖素样肽 1 GLP 1 受体激动剂或胰岛素 以患者为中心的方案应该用以指导药物的选择 考虑的因素包括有效性 花费 潜在的副作用 对体重的影响 伴发病 低血糖风险和患者的喜好 由于2型糖尿病是一种进行性疾病 大多数2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗 2型糖尿病治疗药物 胰岛素增敏剂 磺酰脲类 双胍类 其他类 一 磺酰脲类 甲苯磺丁脲 tolbutamide D860 氯磺丙脲 chlorpropamide 格列本脲 glibenclamide 格列吡嗪 glipizide 格列齐特 gliclazipe 格列美脲 glimepride 格列喹酮 gliquidone 药理作用及机制 降血糖内源性胰岛素释放增加 胰岛 细胞 胰外机制 提高靶细胞对胰岛素的敏感性 增强靶细胞上InsR的数目和亲和力 增加外周组织细胞膜上的葡萄糖转运系统 从而增加对葡萄糖的摄取和利用 降低游离脂肪酸浓度 从而间接提高胰岛素的作用 对水排泄的影响格列本脲和氯磺丙脲 促进ADH分泌 抗利尿作用对凝血功能的影响第三代磺酰脲类 抗凝血 使血小板减少 粘附力下降 恢复纤溶酶原的活力 作用机制 胰岛 细胞上有磺脲受体D R DR 阻滞ATP敏感钾通过 阻止钾外流 膜去极化 钙通道开放 钙内流 触发胞吐作用 胰岛素释放 临床应用 糖尿病胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病 型 且单用饮食控制无效者对产生胰岛素耐受患者 可减少胰岛素用量氯磺丙脲 促进抗利尿激素 AntidiureticHormone ADH 分泌 治疗尿崩症 不良反应 胃肠道反应中枢神经系统症状 大剂量氯磺丙脲 粒细胞减少 黄疸及肝损害持久性低血糖 氯磺丙脲多见 药物相互作用 Vd小 与血浆蛋白结合率比较高的药物 保泰松 青霉素和双香豆素类 氯丙嗪 糖皮质激素 口服避孕药降低药效 二 双胍类 甲福明 二甲双胍 metformin丁福明 丁双胍 buformin苯乙福明 苯乙双胍 phenformin 药理作用 减少食物吸收减少糖原异生促进组织摄取G减少胰高血糖素的释放 AMPK激动剂 AMPK Adenosine5 monophosphate AMP activatedproteinkinase 即AMP依赖的蛋白激酶 是生物能量代谢调节的关键分子 是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心 它表达于各种代谢相关的器官中 能被机体各种刺激激活 包括细胞压力 运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质 AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的 药物分子激活AMP是一个巨大的挑战 但其激活能改善由II型糖尿病引起的代谢失衡 临床应用 轻症糖尿病 肥胖病人及单用饮食控制无效者 体重指数BMI大于35的2型糖尿病患者 本品可单独用药 也可与磺脲类或胰岛素 特别适合于胰岛素抵抗 胰岛素或C肽分泌试验高于正常值的患者 C肽 C Peptide 又称连接肽 是胰岛 细胞的分泌产物 它与胰岛素有一个共同的前体 胰岛素原 一个分子的胰岛素原经酶切后 裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C肽 体重指数BMI对疗效的影响 当体重指数 BMI 22 30的糖尿病人 二甲双胍和安慰剂相比 只有3 的差异 体重指数 BMI 30 35糖尿病人 二甲双胍和安慰剂相比 有16 的差异 对于体重指数 BMI 大于35的糖尿病患者而言 效果最显著 高达53 也就是说二甲双胍对于肥胖糖尿病人非常有效 而对于不胖的糖尿病人效果比较差 不良反应 发生率高 严格掌握适用症并限制用量乳酸性酸血症及酮尿应进行肾功能监测和给药以最低有效用量为标准 从而来显著降低乳酸性酸中毒的发生风险 低血糖 胰岛素 磺酰脲类药物合用 三 胰岛素增敏剂 为噻唑烷酮类化合物 针对胰岛素抵抗 提高机体对胰岛素敏感性 罗格列酮rosiglitazone环格列酮pioglitazone吡格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone Rosiglitazone Rosiglitazone tradenameAvandia GlaxoSmithKline isanantidiabeticdruginthethiazolidinedioneclassofdrugs Itworksasaninsulinsensitizer bybindingtothePPARreceptorsinfatcellsandmakingthecellsmoreresponsivetoinsulin ItismarketedbythepharmaceuticalcompanyGlaxoSmithKline GSK Firstreleasedin1999 annualsalespeakedatapproximately 2 5 billionin2006 however followingameta analysispublishedintheNewEnglandJournalofMedicinein2007thatlinkedthedrug susetoanincreasedriskofheartattack salesplummetedtojust 9 5 millionin2012 Thedrug spatentexpiredin2012 Rosiglitazone Despiterosiglitazone seffectivenessatdecreasingbloodsugarintype2diabetesmellitus itsusedecreaseddramaticallyasstudiesshowedapparentassociationswithincreasedrisksofheartattacksanddeath Adverseeffectsallegedtobecausedbyrosiglitazonewerethesubjectofover13 000lawsuitsagainstGSK asofJuly2010 GSKhadagreedtosettlementsonmorethan11 500ofthesesuits InNovember2013 theFDAlifteditsearlierrestrictionsonrosiglitazoneafterreviewingtheresultsoftheRECORDclinicaltrial asix year randomizedcontroltrial whichfailedtoshowanyofthepreviously suggestedcardiacrisksassociatedwiththedrug 药理作用 改善胰岛素抵抗 降低高血糖增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱对2型糖尿病血管并发症的防治作用改善B细胞功能 作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖体受体 PPAR 调节胰岛素反应性基因的转录活化的PPAR 可以增加脂肪细胞的总量 提高和改善胰岛素的敏感性 增强胰岛素信号传递 降低脂肪细胞瘦素 leptin 和肿瘤坏死因子 TNF 的表达 改善B细胞的功能 增加外周组织葡萄糖转运体1及4的转录及表达 增加葡萄糖的摄取和转运 临床应用 用于有胰岛素抵抗者和II型糖尿病患者 可与其他口服降糖药合用 6 12周产生最大效应 不良反应 嗜睡 肌肉和骨骼痛 头痛 消化道症状及上呼吸道感染 曲格列酮使用中应经常监测肝功能 活动性肝病或转氨酶明显升高者禁用 阿卡波糖 葡萄糖苷酶抑制剂 为口服降糖药作用弱机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶 阻止1 4 糖苷键水解 使葡萄糖水解减慢 淀粉等分解为葡萄糖减少延缓葡萄糖的吸收降低餐后血糖 轻II型在饮食治疗基础上加用 或胰岛素治疗而血糖波动大的I型者 瑞格列奈 餐时血糖调节剂 机制 通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合 促进与受体耦联的ATP敏感性K 通道关闭 使细胞膜去极化 从而开放电压依赖性Ca2 通道 使细胞外Ca2 进入胞内 促进储存的胰岛素分泌 特点 其作用快于磺酰脲类 餐时血糖调节药 起效快 约15min 1h达峰值 低血糖较少发生 T1 21h餐前用药应用 II型糖尿病患者和老年人且适用于糖尿病肾病者 目前最新上市的2型糖尿病治疗药物 Glucagon likepeptide 1agonistDipeptidylpeptidase 4inhibitorSGLT 2inhibitor Glucagon likepeptide 1agonist Exenatide Byetta Bydureon licensedin2005 2012Liraglutide Victoza licensed2010Lixisenatide 利西拉肽 Lyxumia licensedinEU2013Albiglutide 阿必鲁肽 Eperzan licensedinEurope2014dulaglutide onceweekly 2014 人GLP 1功能调节 DatafromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 DatafromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422DatafromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 DatafromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 Stomach Helpsregulategastricemptying Brain Promotessatietyandreducesappetite Liver Glucagonreduceshepaticglucoseoutput BetacellsEnhancesglucose dependentinsulinsecretion Alphacells Postprandialglucagonsecretion GLP 1 Secretedupontheingestionoffood GLP 1生理功能 葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌延缓胃排空时间增加饱腹感 降低食欲 胰高血糖素样肽 1 GLP 1 受体激动剂 在体内结合并激活GLP 1受体 G蛋白偶联受体 通过cAMP和 或其它细胞内信号通路增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和胰腺 细胞的胰岛素分泌 增加胰岛素敏感性 抑制胰高血糖素过量分泌并且能够延缓胃排空 此类药物注射后可葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌 不易发生低血糖事件 并可降低患者体重 GLP 1受体激动剂 69 DPP 4抑制剂 DPP IV dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 DPP 4即二肽基肽酶 4 它可以快速水解肠促胰岛激素胰高血糖素样肽 1 GLP 1 和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽 GIP 产生非活性产物 DPP 4抑制剂可以选择性抑制DPP 4活性 延长内源性GLP 1和GIP的作用时间 刺激胰岛 细胞再生 促进胰岛素分泌 减少胰高血糖素分泌 从而降低血糖水平 该类药物极少增加体重 很少发生低血糖事件 无严重的胃肠道反应 患者依从性和顺应性好 不良反应少 DPP 4抑制剂 71 已上市DPP4抑制剂 钠 葡萄糖协同转运蛋白2 SGLT2 抑制剂 通过抑制肾小管中糖的再吸收 增加尿液中糖的排泄 从而达到降低血糖的目的 其独特的降糖机制 适用于对口服降糖药耐受的2型糖尿病患者或者作为胰岛素类药物的替代药 并且可以和口服降糖药或胰岛素类药物合用 另外也可用于1型糖尿病患者的血糖控制 SGLT 2抑制剂 SGLT 2抑制剂 About90 offiltratedglucoseisre absorbedbySGLT 2locatedatS1seg