化疗导致恶心、呕吐预防与治疗(2014年)

化疗所致恶心呕吐的防治进展 膈肌收缩 肋间肌收缩 胃收缩 腹腔内压增加 胸腔内压增加 胃内压增加 腹肌收缩 张口张声门 胃内容物喷出 呕吐的机制 引起恶心 呕吐的危险因素 化疗药物的种类化疗药物的剂量化疗方案和给药途径患者的个人因素性别 女性患者更易呕吐 年龄 年轻患者更易呕吐 既往化疗致吐史饮酒史 饮酒史患者不易呕吐 NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology v 2 2014 Antiemesis NCCN 2014 呕吐所产生的危害 病人脱水 电解质紊乱 吸入性肺炎 病情加重虚弱 精神抑郁无法忍受呕吐 畏惧甚至拒绝化疗更改治疗方案家属增加家属心理负担加重经济负担增加护理工作量 内容 CINV的发生机制 分类及影响因素 5 HT3拮抗剂的发展 NK1拮抗剂的发展 CINV的治疗进展 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立4个致吐风险等级先后被MASCC NCCN ASCO所采用 25种抗肿瘤药致吐性比较 顺铂氮烯咪胺放线菌素D 更生霉素 氮芥六甲嘧胺环磷酰胺卡铂环己亚硝脲 罗氮芥 氯乙亚硝脲 卡氮芥 阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素异环磷酰胺阿糖胞苷去碳长春花碱丝裂霉素C鬼臼乙叉甙长春花碱酰胺博莱霉素氨甲喋呤5 氟尿嘧啶苯丁酸氮芥长春新碱长春花碱三苯氧胺 化疗导致的恶心呕吐的病理生理学 嗜铬细胞 1 2 延髓的化学感受器 3 参与呕吐的神经递质 NavariRM ExpertOpiniononPharmacotherapy 2009 10 4 629 644 止吐药物的机理和分类 止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用 可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确 所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护 NavariRM ExpertOpiniononPharmacotherapy 2009 10 4 629 644 NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology v 2 2006 Antiemesis NCCN 2006 第一代 P物质与5 羟色胺在CINV中的关键作用1 2 3 化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢 中枢通路 主要由P物质调节 作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK 1受体 该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关 外周通路 主要由5 羟色胺调节 作用于肠道部位的5 HT3受体 该通路主要与急性恶心呕吐相关 1 HeskethPJ et EurJCancer 2003 39 1074 1080 2 TavorathR etal Drugs 1996 52 5 639 648 3 DiemunschP etal Drugs 2000 60 3 533 546 急性恶心 呕吐 用药后数分钟到数小时内出现 一般24小时内缓解 用药后5 6小时最高峰 迟发性恶心 呕吐 用药24小时后出现 顺铂引起的迟发性呕吐常于给药后48 72小时达最高峰 可持续6 7天 预期性恶心 呕吐 在前一次化疗中出现恶心 呕吐的病人 在下一次化疗开始前就出现恶心 呕吐 属条件反射 发生率18 57 常以恶心为主 年轻人发生率高于老年人 突破性恶心 呕吐 指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的恶心 呕吐 难治性恶心 呕吐 预防性或解救性止吐治疗均失败的病人 化疗所致恶心 呕吐的分类 NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology v 2 2014 Antiemesis NCCN 2014 预期性呕吐Anticipatory 急性呕吐Acute 迟发性呕吐Delayed 化疗 24hours 具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天 CINV类型 Chemotherapy InducedNauseaandVomiting CINV 化疗导致的恶心呕吐 这是卡铂 顺铂 环磷酰胺 阿霉素 的呕吐强度图 由于药物随着时间推移仍会出现呕吐 所以这四种药物易引起延迟性呕吐 CINV各时间段不同神经递质的参与1 1 HeskethPJ etal EurJCancer 2003 39 1074 1080 止吐治疗研究的发展史 1979类固醇1981大剂量胃复安1983大剂量胃复安与类固醇并用19875 HT3拮抗剂19905 HT3拮抗剂与类固醇并用19935 HT3与多巴胺D2拮抗剂并用2003第二代5 HT3拮抗剂 帕洛诺司琼 NK 1拮抗剂 内容 CINV的发生机制 分类及影响因素 5 HT3拮抗剂的发展 NK1拮抗剂的发展 CINV的治疗进展 5 HT3拮抗剂的作用机理 5 HT3受体拮抗剂上市历史 目前FDA批准上市的产品有4个 昂丹司琼 格拉司琼 多拉司琼 帕洛诺司琼 第二代5 HT3受体拮抗剂的特点 Palonosetron帕洛诺司琼 第二代5 HT3受体拮抗剂的特点 5 HT3受体亲和力是第一代的30 100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效 对急性恶心 呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5 HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症 2003 7 25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 经典结合位点 帕洛诺司琼特有新结合位点 28 19 5 HT3受体3D构型 帕洛诺司琼3D构型 帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的物质基础 22 5 HT3RA的疗效比较 急性呕吐 延迟性呕吐 呕吐全程控制 恶心程度 第二代相当或优于第一代 第二代全面优于第一代 帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR14 19 CR 无呕吐和无解救药物 Study2 帕洛诺司琼0 25mgivd1vs格拉司琼3mgivd1 中国223例III期临床无地塞米松 欧洲570例III期临床无地塞米松 Study1 帕洛诺司琼0 25 0 75mgivd1vs昂丹司琼32mgivd1 急性期 D1 81 69 P 0 0085 延迟期 D2 5 74 55 P 0 001 急性期 D1 86 79 P 0 05 延迟期 D2 5 64 50 P 0 05 19 16 帕洛诺司琼 地塞米松提高重度致吐化疗延迟性呕吐CR12 CR 无呕吐和无解救药物 12 12 NCCN止吐指南 2014 5 HT3拮抗剂成为联合预防重度CINV首选止吐用药之一 临床工作中存在的问题 治疗过度 所有的化疗均采用5 HT3拮抗剂治疗不足 所有的化疗只采用5 HT3拮抗剂 内容 CINV的发生机制 分类及影响因素 5 HT3拮抗剂的发展 NK1拮抗剂的发展 CINV的治疗进展 阿瑞匹坦 首个NK 1受体拮抗剂1 2 3 4 人NK 1受体的选择性 高亲和力拮抗剂2可穿过血脑屏障2阻断人体大脑内NK 1受体 高效拮抗P物质11 12抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐13 1 HeskethPJ etal EurJCancer 2003 39 1074 1080 2 Bergstr mM etal BiolPsychiatry 2004May15 55 10 1007 12 3 HargreavesR JClinPsychiatry 2002 63Suppl11 18 24 4 TattersallFD etal Neuropharmacology 2000Feb14 39 4 652 63 30 阿瑞匹坦可阻断人脑的NK1受体 阿瑞匹坦给药前 示踪剂与NK 1受体广泛结合 1 KellerMetal BiolPsychiatry 2006 59 3 216 223 给予阿瑞匹坦 100mg d 持续14d 后 小脑 左 和纹状体 右 NK 1受体占用率达94 示踪剂与NK 1受体结合率大幅下降 给药前 给药后 基于阿瑞匹坦剂量的神经激肽 1 NK 1 受体预计占有率1 呕吐占有率预测 40mg 125mg 375mg 阿瑞匹坦的平均血浆谷浓度 受体占有率 1 AdaptedfromHargreavesR JClinPsychiatry 2002 63 suppl11 18 24 阿瑞匹坦预防CINV的证据 顺铂研究 口服NK 1拮抗剂阿瑞匹坦可预防急性和迟发性化疗所致恶心和呕吐 2项随机双盲安慰剂对照试验的汇总数据 WarrDG GrunbergSM GrallaRJ etal EurJCancer 2005 41 1278 1285 33 研究目的与设计1 目的 评估在预防与第一个疗程高剂量顺铂有关的CINV时 包括阿瑞匹坦与安慰剂3天给药的治疗方案的有效性和耐受性 1 WarrDGetal EurJCancer 2005 41 1278 1285 随机 平行 多中心 双盲 安慰剂对照试验实体瘤患者 例如 呼吸系统 泌尿生殖与消化系统 未接受过顺铂 接受包括顺铂 70mg m2化疗方案的所有患者 n 1 099 阿瑞匹坦方案 阿瑞匹坦 5 HT3受体拮抗剂以及皮质类固醇 n 547 阳性对照方案 5 HT3受体拮抗剂以及皮质类固醇 n 552 34 止吐方案1 使用阿瑞匹坦和皮质类固醇的安慰剂 以维持盲态 阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂和诱导剂 可导致地塞米松血浆浓度升高 在使用阿瑞匹坦方案时应降低地塞米松剂量 PO 经口 IV 静脉内 qd 每天一次 bid 每天两次 1 WarrDGetal EurJCancer 2005 41 1278 1285 35 有效性 第一个疗程中急性期或迟发期的完全缓解a 1 21 P 0 001 13 P 0 001 a无呕吐 且未使用救助药物 1 WarrDGetal EurJCancer 2005 41 1278 1285 36 有效性 在第一个疗程无呕吐1 22 P 0 01 13 P 0 01 22 P 0 01 1 WarrDGetal EurJCancer 2005 41 1278 1285 37 有效性 在第一个疗程无恶心a 1 6 P 0 05 2 P NS 8 P 0 01 a最大恶心视觉模拟量表 VAS 评分 5mm 1 WarrDGetal EurJCancer 2005 41 1278 1285 阿瑞匹坦预防CINV的证据 AC研究 阿瑞匹坦预防乳腺癌患者在中度致吐性化疗后出现化疗所致恶心和呕吐的有效性与耐受性 WarrDG HeskethPJ GrallaR etal JClinOncol 2005 23 2822 2830 39 研究目的及设计1 随机 平行 多中心 双盲研究 AC 多柔比星 表柔比星 环磷酰胺1 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 所有患者均接受包括单用环磷酰胺或与多柔比星或表柔比星联用的化疗方案 n 866 阿瑞匹坦方案 阿瑞匹坦 5 HT3受体拮抗剂和皮质类固醇 n 438 阳性对照 5 HT3受体拮抗剂和皮质类固醇 n 428 目的 评价阿瑞匹坦在经AC化疗的女性乳腺癌中的有效性和耐受性 40 止吐方案1 使用阳性对照方案中阿瑞匹坦的安慰剂以维持盲态 PO 经口 qd 每天一次 bid 每天两次 1 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 41 有效性 CINV对日常生活无影响a 第一个疗程 1 P 0 019 P 0 001 P NS CINV 化疗引起的恶心与呕吐 a根据功能性生活指数 呕吐 FLIE 问卷中平均评分 6 7确定 1 WarrDGetal JClinOncol 2005 23 2822 2830 内容 CINV的发生机制 分类及影响因素 5 HT3拮抗剂的发展 NK1拮抗剂的发展 CINV的治疗进展 NCCN止吐指南 NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology v 2 2009 Antiemesis NCCN 2009 对高度止吐风险化疗药物的联合治疗 NCCN止吐指南 2014 5 HT3拮抗剂成为联合预防重度CINV首选止吐用药之一 NCCN推荐选择止吐药物原则 在应用中度或高度致吐化疗药物前一天应用5 HT3受体拮抗剂每天口服或静脉使用地塞米松 最后一次化疗结束后继续使用2 3天地塞米松 在三天化疗方案前可一次静脉或口服应用帕洛诺司琼 代替其它5 HT3受体拮抗剂每天口服和静脉使用在应用高度致吐化疗方案和可导致迟发性恶心呕吐的多日化疗方案时 可选用阿瑞吡坦 在化疗前1小时口服阿瑞吡坦125mg 5 HT3受体拮抗剂 地塞米松 开始化疗后第2 3天口服80mg阿瑞吡坦 高 中度致吐风险化疗的止吐药物预防 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂 依次为昂丹 格拉 帕洛诺司琼 托烷司琼 连续多天化疗的管理原则 连续多日化疗期间 急性和迟发性呕吐有可能重叠发生 故在制定每日止吐方案较为困难 中高致吐性化疗 5 HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药 中 高致吐性化疗 应该给予地塞米松每日一次 并在化疗结束后持续应用2 3天 以预防可能的迟发性恶心 呕吐 阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗 以预防延迟性恶心 呕吐 阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药 需同时给予5 HT3受体拮抗剂与地塞米松 NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology v 2 2009 Antiemesis NCCN 2009