从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性评价

从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性评价 SACN CLO 16 12 7502 主要内容 有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险 从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性 治疗等效性差异产生的原因 PCI术后支架内血栓形成风险高 1 CutlipDE etal Circulation 2007 115 17 2344 2351 2 BhattDL JInvasiveCardiol 2003 15SupplB 3B 9B 迟发支架内血栓是ACS患者支架置入术后的主要远期不良结局 该回顾性研究观察了1994 2000年期间4503例纯金属支架 BMS 置入后患者LST的累计发生率 经统计LST累计发生率为30d 0 5 1年 0 8 10年 2 0 DoyleB etal Circulation 2007 116 21 2391 2398 PCI术后发生支架内血栓的患者死亡风险高 总体支架内血栓9个月随访时的死亡率为45 急性和亚急性支架内血栓 有69 发生非致死性心肌梗死 30天随访的死亡率24 IakovouI etal JAMA 2005 293 17 2126 2130 前瞻性观察队列研究 旨在评估DES置入后支架内血栓的发生率 预测因子和支架血栓形成的临床结果 纳入2229例DES置入患者 所有患者接受阿司匹林基础上氯吡格雷或噻氯匹啶预处理 支架置入后所有患者继续阿司匹林治疗和氯吡格雷或噻氯匹啶治疗3 6个月 主要观察终点为30天亚急性血栓 30天后迟发性血栓和累积支架血栓风险 支架表面内皮化不完全是支架内血栓主要病理基础 药物涂层支架 DES 内皮化延迟 完全内皮化需要1年以上支架置入术引起持续的纤维蛋白沉积也促进支架内血栓形成 1 黄德嘉 西部医学 2008 20 1 1 6 2 GakuNakazawa etal Circulation 2008 9 1138 1145 A a 近端 C c远端 均无血栓形成 B血栓形成LAD leftanteriordescendingartery 左前降支 Thr thrombus血栓 临床研究证实 提前终止抗血小板治疗是支架内血栓最主要的预示因素 ParkDW etal AmJCardiol 2006 98 3 352 356 ST 支架内血栓SES 西罗莫司洗脱支架PES 紫杉醇涂层支架 一项韩国研究纳入1911位患者 包括1545名置入SES 2045例病变 的患者及366名置入PES 563例病变 的患者 随访19 4个月 研究的主要目的是确定DES置入后 支架内血栓发病率及危险因素 研究结果显示 提前终止抗血小板治疗是ST 特别是晚期ST最主要的预示因素 Meta分析显示 双联抗血小板 DAPT 治疗降低支架内血栓风险 DAPT降低支架内血栓风险 并且延长疗程支架内血栓风险更低安全性分析提示长期DAPT增加大出血风险OR1 62 95 CI1 26 2 09 NavareseEP etal BMJ 2015 350 h1618 该荟萃分析共纳入10篇RCTs 涉及32287例双联抗血小板治疗的行经皮冠状动脉介入术伴药物洗脱支架的患者 将短期 12个月 双联抗血小板治疗 DAPT 与标准12个月DAPT进行比较 时间从2002 1 1 2015 2 16 比较了心肌梗死 支架内血栓形成 大出血和全因死亡等 DAPT研究 PCI术后双抗治疗30个月获益显著 MACCE 主要严重心脑血管事件 MauriL etal NEJM 2014 371 23 2155 2166 DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71 DAPT30个月较12个月进一步减少主要心脑血管不良事件风险达29 中重度出血为30个月组2 5 vs 12个月组1 6 P 0 001 这项临床研究纳入9961名冠状动脉支架术过程中置入药物洗脱支架的患者 噻吩吡啶类药物和阿司匹林治疗12个月后 患者被随机分为继续服用噻吩吡啶类药物或安慰剂18个月 所有患者继续服用阿司匹林 主要疗效终点是12 30个月发生支架内血栓形成和主要心脑血管不良事件 主要安全终点为中度或重度出血 BASKET LATE研究 患者停用双联抗血小板 支架内血栓风险上升 PfistererM etal JAmCollCardiol 2006 48 12 2584 2591 PCI术后6个月无事件的患者停用氯吡格雷后 支架内血栓风险上升 尤其DES组第7 18个月的支架内血栓事件发生率较BMS组增加2 3倍 BASKET LATE研究纳入746名冠状动脉支架术过程中置入DES或BMS支架的患者 1133个支架 随访1年 旨在观察停用氯吡格雷对两种支架患者迟发临床事件和支架内血栓的影响 主要疗效终点是心源性死亡 心梗 血管造影证实支架内血栓 发生率 血栓相关的临床事件 n 2 n 12 目前指南推荐接受PCI治疗的ACS患者需接受双联抗血小板治疗12个月 AmsterdamEA etal JACC 2014 64 24 e139 228 WindeckerS etal EurHeartJ 2014 35 37 2541 2619 中华医学会心血管病学分会 等 中华心血管病杂志2015 43 5 380 393 对于接受PCI治疗的NSTE ACS患者 以及接受直接PCI治疗的STE ACS患者均应给予阿司匹林75 100mg 天 P2Y12受体抑制剂 如氯吡格雷75mg 天 双联抗血小板治疗12个月以上 除非有禁忌征如出血风险过高 2014ESC EACTS心肌血运重建指南 2015中国STEMI诊断和治疗指南 STEMI直接PCI 特别是置入DES 患者 应给予P2Y12受体抑制剂至少12个月 2014ACC AHANSTE ACS指南 置入BMS或DES的NSTE ACS患者需在阿司匹林基础上联用P2Y12受体抑制剂治疗至少12个月 主要内容 有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险 从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性 治疗等效性差异产生的原因 从降低支架内血栓风险的疗效来看抗血小板药物仿制品与原研药物并不等效 PCI后30天支架血栓发生率 仿制药组 原研氯吡格雷组 美国一项前瞻性心脏介入登记研究 比较了2012 6 18 2012 9 6 80天 期间1054例PCI患者应用氯吡格雷仿制药 晶型 单斜晶型 与3年历史对照 2009 6 18 2012 6 17 期间14432例PCI患者应用原研氯吡格雷 晶型II 正交晶型 后30内急性 亚急性支架血栓发生情况 PCI患者应用仿制药后共4例发生明确的30天内急性 亚急性支架内血栓 0 38 3年历史对照组应用原研氯吡格雷后则发生共17例30天内急性 亚急性支架内血栓 0 12 KovacicJC etal JCardiovascPharmacolTher 2014 19 2 201 208 2 2倍 相比原研氯吡格雷 PCI患者使用氯吡格雷仿制药30天内急性 亚急性ST风险增高2 2倍 N 14432 N 1054 P 0 05 仿制药30天内急性 亚急性ST风险增高 药物等效性的相关定义 WHO 多来源 仿制 药品 建立可互换性注册要求的指导原则 目前仿制药准入门槛较低仅评估生物利用度和生物等效性 仿制药上市准入门槛较低我国仿制药年受理量过高 且涨幅过大 仅2012年就受理了件仿制药申请 相比2009年涨幅高达84 3 仿制药审评申请无需付费 缺乏前置性评估筛查程序生物等效性评定 对于受试者例数要求较低 受试者例数应当符合统计学要求 对于目前的统计方法 18 24例可满足大多数药物对样本量的要求 丁锦希 等 中美仿制药上市准入制度比较研究 中国医药工业杂志 2014 45 2 190 198 CFDA 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则 从药代动力学的角度上看 仿制药和原研药的相似度很高 2009年发表的一篇对于FDA于1996 2007年间批准的原研药和仿制药生物等效性的回顾性研究显示 原研药与仿制药在药代动力学上的区别平均为约4 98 的生物等效性试验中 仿制药的AUC与原研药的区别小于10 DavitBM etal TheAnnalsofpharmacotherapy 2009 43 10 1583 1597 氯吡格雷仿制药抑制ACS患者血小板功能弱于原研氯吡格雷 一项回顾性分析报道 纳入1579名ACS患者 765例STEMI 814例NSTE ACS 比较2011年10月到2012年3月间接受氯吡格雷仿制药与前一年同期 2010年10月到2011年3月 接受原研氯吡格雷患者的血小板高反应性 HPR 的发生率 结果发现 氯吡格雷仿制药组患者ADP介导的血小板高反应性发生率显著高于原研药组 ADP诱导血小板反应高反应的标准 LTA法 70 10umol LADP LTA 光学透射比浊法 RossellaMarcucci etal JACC 2013 61 5 594 597 原研氯吡格雷 氯吡格雷仿制药 ADP介导的血小板高反应 HPR 发生率 然而 临床最关心的是 治疗与安全等效性 药代动力学药效动力学临床比较试验体外试验 药学等效性 PE 生物等效性 BE 治疗等效性 TE 大规模临床药效及安全性试验 II期临床试验III期临床试验IV期疗效及安全性试验PMS 上市后调查研究 2013年 仿制药质量一致性评价工作方案 2015年 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 征求意见稿 学术界对仿制药治疗等效性的意见 尽管没有足够证据证明仿制药与原研药是不等效的 医学界仍然对使用仿制药替代原研药提出了警告 KesselheimAS etal JAMA 2008 300 21 2514 2526 一项系统性review 汇集比较仿制药与原研药应用于心血管疾病的临床证据 并评估本领域专家对此的看法 纳入1984 2008年间47项相关研究 均与心血管药物相关 另外43项专家述评中 有23项 53 对仿制药表达负面的观点 临床医生对仿制药的治疗等效性仍有疑问 主要反对原因包括 使用仿制药替换原研药会让患者觉得困惑 特别是对年纪大的患者担心仿制药生物利用度 副作用等 根据Tilyard等对新西兰医生的调研 200 52 名医生反对使用仿制药替代原研药 2011年美国的一项研究显示 23 的受访医生对仿制药的疗效有负面看法 将近50 的受访医生对仿制药的质量有负面看法 1 Messenger A AustralianDoctor 1995 4thJune 16 2 TilyardMW etal TheNewZealandMedicalJournal 1990 103 893 318 3 ShrankWH etal AnnPharmacother 2011 45 1 31 38 澳大利亚1995年对医生用仿制药替换原研药的意见调查 39 31 30 国家食品药品监管局 CFDA 加强关注仿制药物的疗效一致性 2013年2月16日 CFDA发布 仿制药质量一致性评价工作方案 2015年11月18日 CFDA发布 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 征求意见稿 追本溯源 真正的临床等效需要大规模循证医学证据和真实世界使用情况的进一步验证 试验设计不够科学和严谨 缺乏大型设计良好的临床试验 目前仿制品循证医学证据存在不足 主要内容 有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险 从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性 治疗等效性差异产生的原因 不同化学结构 可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异 原研氯吡格雷独有专利晶型 正交晶型 更稳定 波立维 氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物 专利号CN99807458 6KoradiaV etal ActaPharm 2004 54 3 193 204 波立维产品说明书国产同类产品说明书 原研氯吡格雷 国产同类产品 全球原研氯吡格雷均为独有专利晶型II 正交晶型 有效成分含量不同 可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异 GomezY etal JPharmBiomedAnal 2004 34 2 341 348 原研氯吡格雷有效成分含量符合要求 仿制品有效成分含量低于允许范围95 105 有效成分含量 有效成分含量允许的最低限度 2003年 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的氯吡格雷仿制药 并与原研氯吡格雷做了质量 均匀度 杂质 溶出度 有效成分含量和稳定性 的比较 杂质含量不同 可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异 原研氯吡格雷3个月时杂质含量符合标准 国产仿制品3个月时杂质含量超标 杂质R 旋光异构体 含量 氯吡格雷主要杂质 R 异构体无抗血小板活性人体耐受性差