分子靶向治疗在食管癌中十年进步

肿瘤靶向药物在食管癌治疗的进步作用 男性发病率高于女性 东欧国家男女发病率比为7 1 中国高发区的发病率比非洲西部低发区高出20倍 早期诊断困难 5年生存率在10 25 世界范围内食管癌发病率和死亡率分居第九 第八位 中国分居第五 第四位 组织学类型也存在显著差异 美国和西欧人群以腺癌为主 占70 中国以鳞癌居多 占90 以上 食管癌概况 1 VerschuurEM SiersemaPD Diagnosticsandtreatmentofesophagealcancers NedTijdschrTandheelkd 2010Sep 117 9 427 4312 ParkinDM BrayF FerlayJ PisaniP Globalcancerstatistics 2002 CACancerJClin 2005Mar Apr 55 2 74 1083 2014年NCCN食管癌诊疗指南4 中国食管癌规范化诊疗指南 我国食管癌高发区发病率及死亡率 References5 中国部分市县1998 2002年食管癌发病与死亡 中国肿瘤20 16 3 142 146 我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上 男性高于女性 5 WHO统计资料显示 2014年全世界80亿人口中新发食管癌病例48 2万例 发病率为7 0 10万 死亡40 7万例 死亡率5 8 10万 我国食管癌发病地区差异很大 高发区主要分布在太行山地区的河南林州 河北磁县和涉县 山西阳城等 此外四川盐亭 山东肥城 江苏淮安等地区发病率也较高 病理 食管分段 1 解剖分段颈段 5cm 食管入口 胸骨切迹胸段 18cm 胸骨切迹 膈裂孔处上胸段胸骨切迹 主动脉弓上缘中胸段主动脉上缘 肺下静脉下胸段肺下静脉 膈裂孔腹段 2cm 膈裂孔 贲门 好发部位及发病率 病理分型及发病率 扩散和转移 1 直接扩散 2 淋巴转移 主要 食管旁淋巴结 气管旁淋巴结 3 血行转移 发生晚 常见部位是肝脏 肺脏 骨骼 肾上腺等 锁骨上 颈部淋巴结 定义 针对肿瘤细胞的恶性表型分子 作用于促进肿瘤生长 存活的特异性细胞受体 信号传导等通道 新生血管形成和细胞周期的调节 实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用 特点 特异性强 毒副作用小 与放化疗协同作用 可能对化疗及放射治疗失败的病人有效 具有细胞调节和稳定性作用 不同靶点的新药合用可产生抗癌协同作用 分子靶向治疗 食管癌靶向治疗的分子基础 K RAS野生型 90 95 EGFR过表达 50 80 VEGF过表达 30 60 COX 2过表达 50 80 HER 2过表达 10 25 BRAF突变 5 EGFR突变 5 CMET 10 食管癌的靶向药物 EGFR抑制剂抗EGFR单抗Cetuximab Matuzumab PanitumumabEGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib Erlotinib 抗HER 2单抗 酪氨酸激酶抑制剂Trastuzumab LapatinibVEGF抑制剂抗VEGF单抗BevacizumabVEGF酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib Sorafenib 其它分子靶向药物mTOR激酶抑制剂Everolimus Temsirolimus环氧化酶 2抑制剂celecoxib泛素 蛋白酶体抑制剂Bortezomib IGFR 1激酶抑制剂 抗表皮生长因子受体抗体的临床试验汇总 临床试验的结果令人舞 有效率 40 70 中位生存 9 17个月 毒副反应 3 4级的中性粒细胞减少6 46 腹泻4 33 皮肤毒性反应6 24 西妥昔单抗的过敏反应 5 临床试验结果提示 西妥昔单抗的疗效与EGFR阳性表达之间关系仍然不清楚 而在FOLFIRI方案联合西妥昔单抗入组条件是EGFR阳性 阳性程度与疗效无关 西妥昔单抗联合FOLFOX方案也没有显示EGFR阳性与应用西妥昔单抗的获益有关 转移性食管鳞状癌的随机对照II期临床试验 德国 方案 5 FU cisplatin cetuximabPts 62例病人 结果 CRMOSOSFu DDp cetuxi195 7mo9 5moFu DDp133 6mo5 5mo结论 化疗联合西妥昔单抗至少在食管鳞状细胞癌中可能获益 EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床试验 一项 吉非替尼联合放化疗治疗局部晚期食管癌 的临床研究取得了鼓舞人心的结果 3年生存率提高到40 而原放化疗方案的毒性并没有增加 二项 吉非替尼 厄洛替尼在一线或二线治疗转移性食管癌 临床试验并没有显示良好疗效 但似乎在鳞癌 EGFR过表达的病例的治疗效果有较明显的优势 毒副反应主要是1 2及皮疹 腹泻 曲妥珠单抗临床试验 多中心随机对照 期临床研究 TOGA Pts 从3807例患者中筛选入组了594例HER 2免疫组化 或FISH阳性患者 包括 胃食管连接部和胃腺癌患者 试验 联合治疗组 曲妥珠单抗 顺铂 5 FU 卡培他滨 单纯化疗组共进行6周期治疗 曲妥珠单抗持续应用至疾病进展 中位随访时间 17 1个月 结果 MOSOS联合治疗组13 5mo47 3 单纯治疗组11 1mo34 5 统计学0 00480 0017讨论 在个体化治疗层面开启了食管及胃癌靶向治疗的新篇章 这一结果将使部分HER 2高表达的患者有了更佳的选择 目前拉帕替尼进行的3个临床试验显示了令人沮丧的结果 无论是一线还是二线治疗晚期食管癌 有效率 10 LOGIC三期临床试验正在进行 针对Her 2过表达的食管胃结合部癌的一线治疗 方案采用卡培他滨 奥沙利铂 拉帕替尼 结果令人期待 靶向治疗 Bevacizumab贝伐单抗 Avastin 为基因工程重组人源化抗VFGF单克隆抗体 主要通过抑制VEGF发挥作用 2004年本品在美国获准上市 是第一种抗肿瘤血管生成作用的抗癌新药 在转移性结肠 直肠癌中联合化疗作为一线药物 贝伐单抗临床试验 贝伐单抗 Bevacizumab Avastin 是重组的人源化单克隆抗体 2004年获得FDA的批准 是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药 术前放化疗 贝伐单抗并没有增加手术出血的风险 但同时也没有提高疗效 贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性食管癌结果令人鼓舞 有效率59 67 而二线治疗有效率仅有24 舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心 期临床试验 共入组42例 PR2例 SD15例 中位生存期12 7月 毒性主要为皮疹 腹泻 手足综合症 索拉非尼