免疫抑制剂和细胞毒药物

免疫抑制剂和细胞毒药物 何时考虑病人得了风湿病 骨内科肌肉关节疼痛炎症性疾病炎症反应系统性表现单系统疾病无法解释自身免疫病自身抗体产生 治病的三个层次 艺术层次哲学层次循证层次 评价问题 解决问题 需要更加精准化的治疗目前的状态未来的趋势潜在的风险 提高自己的判断分析能力 从医是个人的修炼积极的心态使你充满正的能量 细胞毒药物cytotoxicdrugs 可有效杀伤细胞并抑制其增殖的药物 多具有生殖系统 泌尿系统 肝肾系统的毒性和致畸作用 生物碱类 紫杉醇 长春瑞宾 多西他塞 羟基喜树碱 代谢类 吉西他宾 阿糖胞苷 替加氟 甲氨蝶呤 抗生素类 表柔比星 吡柔比星 伊达比星 丝裂霉素 米托蒽醌 烷化剂类 异环磷酰胺 达卡巴嗪 铂剂类 顺铂 奥沙利铂 免疫抑制剂immunosuppressant 具有免疫抑制作用的药物 用于防治器官移植排斥反应和自身免疫性疾病 主要作用于免疫反应的感应期 抑制淋巴细胞增殖 也有一些作用于免疫反应的效应期 能抑制与免疫反应有关细胞 T细胞和B细胞等巨噬细胞 的增殖和功能 根据合成方法分类 1 微生物酵解产物 环孢菌素 CsA 类 他克莫司 FK506 雷帕霉素 RPM 等 2 完全合成化合物 主要有烷化剂 抗代谢药和激素类 硫唑嘌呤 Aza 氨甲蝶呤 MTX 来氟米特 LEF 等 3 半合成化合物 霉酚酸酯 MMF SDZIMMl25 DeoxysPergualin DSG 脱氧精瓜素 等 4 生物制剂 抗胸腺细胞球蛋白 ATG 抗淋巴细胞球蛋白 ALG 等 1 抑制细胞分裂 核酸代谢a 非选择细胞毒药物 Aza CTXb 淋巴细胞选择性 MMF Mizoribine brequinarsodium leflunomide2 免疫亲和素 Immunophilin 结合类a 钙调素 Calcineurin 抑制剂 CsA FK506b 雷帕霉素靶 TOR 抑制剂 雷帕霉素及类似药物3 天然物质a 皮质激素类b 雷公藤内酯醇 Triptolide 药理学分类 非生物性 药理学分类 生物性制剂 1 抗体类a 多克隆抗体 ALG ATGb 鼠源单抗 Anti CD3 OKT3 Anti CD4 OKT4 Anti LFA Anti ICAMc 人源单抗Anti IL2R 2 融合蛋白质 Fusionproteins 球蛋白类 CTLA4lg 毒素类 IL2toxin3 细胞因子及其受体IL6 IL17 IL23 IL10 IL4 TNF TGF IFN IFN 受体 周期特异性药物 作用于细胞增殖整个或大部分周期时相 如氟尿嘧啶等抗代谢药物周期时相特异药物 药物选择性作用于某一个时相 如阿糖胞苷 羟基脲抑制S期 长春新碱对M相的抑制作用 量效曲线有封顶作用 细胞增殖抑制剂 淋巴细胞抑制剂 烷化剂 代谢拮抗剂 抗生素类 丝裂霉素等 生物碱类 长春新碱等 皮质类固醇 生物免疫抑制剂 ATG ALG 环孢素A 他克莫司 Bredinin 雷公藤 环磷酰胺 氮芥 嘌呤类似物 6 mp 硫唑嘌呤 嘧啶类似物 5 FU 阿糖胞苷 叶酸拮抗物质 甲氨蝶呤 Kim分类法 Kim分类法 微生物酵解类 细胞毒药物和免疫抑制剂的关系 大部分药物并没有定向选择性 一般越是增生代谢活跃 越易于受到影响 量效曲线 浓度依赖性时间依赖性 免疫抑制治疗发展的四个阶段 四代 第一阶段采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分化的细胞第二阶段主要着重对T细胞的抑制 多克隆抗体 抗淋巴细胞球蛋白 和单克隆抗体第三阶段研究用药物抑制参与免疫反应的细胞 环孢素第四阶段期待更理想的免疫抑制剂的 即只抑制特异抗原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆 20世纪80年代 细胞毒作用明显 对多个系统有明显的抑制作用 新药物作用谱窄 细胞毒作用减少 发展史 免疫应答过程 21 抗恶性肿瘤药的作用部位示意图 22 抗肿瘤药物的应用原则 1 从细胞增殖动力学考虑 采用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物序贯治疗 通过药物产生的招募作用和同步化作用 促使更多G0期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进入下一期 使更多的肿瘤细胞被杀灭2 从药物作用机制考虑 将作用机制不同抗肿瘤药物合用 从多个环节杀灭肿瘤细胞 提高疗效3 从药物毒性考虑 采用联合用药以减少毒性的重叠和降低毒性程度 4 从药物的抗癌谱考虑 指导思想 没无作用的药没看不见的作用没无副作用的药没看不见的副作用用药后职责 观察作用与副作用从中认识病与药 用药三步曲 指征 诊断明确 指标 何时达何标 未达 WHY 结论 有效或无效 HOW 积累经验 病 药相互认识 认识病与药四步骤 观察 观察再观察思考 思考再思考阅读 阅读再阅读对照 对照再对照 免疫抑制常用药物 分类作用靶点选择性药代副作用 烷化剂环磷酰胺 氮芥 白消安等 具有活泼的亲电性烷化基团 进而与细胞中的生物大分子 DNA RNA 酶 中含有丰富电子的基团 如氨基 巯基 羟基 羧基 磷酸基等 发生共价结合 烷化 使其丧失活性或使DNA分子发生断裂为细胞周期非特异性药物 破坏DNA结构和功能最早发现的抗肿瘤药物 28 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 芳香氮芥体外无药理活性 进入体内氧化为醛磷酰胺 进一步分解为磷酰胺氮芥与DNA发生烷化免疫抑制作用强而持久 B细胞比T细胞更为敏感 还可明显降低NK细胞的活性但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞 CTX代谢途径 CTX的临床应用 系统性红斑狼疮狼疮性肾炎 IV型其他危及生命情况 脑病 严重血管炎 心脏损害 血栓性血小板减少 AA 肌炎 间质性肺炎 肺动脉血管炎ANCA相关性血管炎TA PNA 坏死性血管炎 白塞病血管炎合并的重要脏器受累肺间质病变和肺动脉高压其他 难治性RA 炎性肌病 成人still s病 APS 对增生较快的正常细胞 同样产生抑制作用如骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞和生殖细胞恶心呕吐 与剂量有关 多在用药后6 18小时严重感染 PCP 带状疱疹 真菌 感染性关节炎和败血症脱发 色素沉着 皮疹 出血性膀胱炎生殖抑制肿瘤 淋巴瘤 白血病 皮肤和膀胱肿瘤肺间质纤维化 CTX CTX的不良反应 CTX的用法 早晨还是睡前 充分的水化 美斯纳 琉基乙烷硫酸钠 中的琉基可与丙烯醛结合形成无毒的化合物 也可与4 OH一环磷酞胺和4 OH一异环磷酞胺结合 降低膀胧炎的发生率 一般与环磷酞胺同时输注 用量为其1 5 并分别在静脉滴注后3 6 9小时重复口服 50mg 100mg qd或者qod静脉 1 0g 月X6Ms 1 0g 8周X12Ms 1 0g 3月X18Ms0 4g 周 0 6g 2周 抗代谢药类 干扰DNA合成抑制活化的T 或B 淋巴细胞 阻止嘧啶核苷酸形成的抗代谢药 如来氟米特等 阻止嘌呤核苷酸形成的抗代谢药 如硫唑嘌呤等 抑制二氢叶酸还原酶的药 如甲氨蝶呤等 抑制DNA多聚酶的药 如阿糖胞苷 抑制核苷酸还原酶的药 如羟基脲 为细胞周期特异性药物 主要作用于S期抑制DNA RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T B细胞及NK细胞的效应 同时抑制细胞免疫和体液免疫 T细胞较B细胞对该类药物更为敏感 但不同亚群T细胞敏感性亦有差别不抑制巨噬细胞的吞噬功能 抗代谢药类 一 二氢叶酸还原酶抑制药 抗叶酸类 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 叶酸类似物阻断DNA RNA的合成抑制二氢叶酸还原酶活性使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭抑制蛋白质的合成叶酸是氨基酸转化的辅助因子 免疫抑制剂 这就是我们常讲的 twoTX 掌握好了这twoTX 就掌握了风湿免疫科缓解病情药物的主流 37 一 二氢叶酸还原酶抑制药 抗叶酸类 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 历史背景1940s 治疗肿瘤1950s 治疗类风湿关节炎最有效的DMARDs 金标准到锚定药 抗炎作用 降低PGE2 COX 2 LT B4减少氧自由基生成抑制中性粒细胞黏附 聚集和趋化下调胶原基因的表达间接抑制蛋白酶 降低蛋白酶 TIMP 1抑制促炎症介质表达和功能 IL 1 6 TNF 增加抗炎症因子的生成 IL 1Ra MTX的不良反应 胃肠道反应 最常见对策 减少剂量 补充叶酸 肠道外给药肝脏毒性 关注高危因素 酗酒 肝病史 肾功能不全 累及量 1500mg 肥胖伴糖尿病者 对策 每4 8周查肝肾功保肝 1 4量叶酸停药 ALT 120 肝活检示中至重度纤维化或肝硬化骨髓抑制 单系或全血抑制对策 去除危险因素 补充与MTX等量叶酸肺损伤 急性间质性肺炎 其他 乏力 关节痛 肌痛 厌食和脱发 MTX与感染 长期与皮质激素合用细菌 带状疱疹 CMV 奴卡菌 隐球菌和PCP呼吸道 泌尿道和皮肤MTX与肿瘤不增加肿瘤发生率霍奇金淋巴瘤EBV感染的RA病人使用MTX应谨慎 MTX的不良反应 MTX副作用的防治如果一个医生估计病人不能正常复诊 应谨慎应用 补充叶酸防治MTX副作用预防 MTX剂量是5 0 12 5mg W 单剂量亚叶酸2 5mg 周 15一30mg W 亚叶酸5mg w 给MTX同时或24小时后服用治疗 一般用同等剂量亚叶酸解救1 轻度反应 将MTX减量2 5mg 周并加用亚叶酸 副作用解除后仍以原方案治疗2 中度反应 停止MTX 反应缓解后 降低MTX剂量5mg 周重新开始3 重度反应 需住院 停止MTX 并用亚叶酸解毒 硫唑嘌呤 Aza 肝脏 红细胞内代谢为有活性的6 MP 在细胞分裂的s期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成T1 2 3 4h 可透过胎盘 经肾脏排泄抑制淋巴母细胞 抑制细胞免疫和体液免疫反应 对T细胞抑制明显 减少单核细胞和中性粒细胞 降低IL 6水平上世纪60 80年代被称为器官移植的Aza时代 曾作为与糖皮质激素合用的一线药物1960s治疗风湿病 二 嘌呤核苷酸生成抑制药 抗嘌呤药 AZA的临床应用 系统性红斑狼疮轻中度SLE狼疮性肾炎的维持期治疗其他类风湿关节炎 有效抑制病情进展 稍逊于MTX 起效慢 激素可减量 联合用药不良反应多皮肌炎 多肌炎系统性血管炎 不能耐受CTX或其他烷化剂时白塞病 对后房眼炎 视网膜血管炎 溃疡有效干燥综合征 疗效不肯定 用法 AZA 50mg 片常用治疗剂量 1 25 2 5mg kg d 最佳治疗效果 2 0 2 5mg kg d 最大量 150mg d维持量 50mg d 注意事项 每2周查血象X2月 每一月查血象WBC 3 0X109 L 停药WBC 3 0 4 0X109 L 监测并减量合并别嘌呤醇治疗时 剂量减至1 4 1 3肾功不全者根据肌酐清除率减少用药剂量避免同时用ACEI类药物未见人类致畸报道 1896年从青霉菌发酵产物中分离1995年FDA批准防治肾移植后的排异反应1990s后期用于治疗肾脏疾病和自身免疫病免疫抑制作用较Aza强 几乎取代Aza 霉酚酸酯 MMF MPA 二 嘌呤核苷酸生成抑制药 抗嘌呤药 代谢 分布和排泄 转化为具有活性的霉酚酸MPA 口服生物利用度94 吸收完全 个体差异小 无须监测血药浓度肠肝循环出现两个血药浓度高峰 第一个出现在口服后2小时 第二次出现在6 12小时MPA主要在肝脏代谢 经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下 代谢为无活性的MPAG从肾脏排泄肾功能不全患者没有MPA积聚现象 肝功能不全患者药代动力学特性不受影响 无须调整剂量 Resource Leeetal 1990 Sweeneyetal 1972 Lintrupetal1972 MMF的作用机制 非竞争性 可逆性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶IMPDH 阻断嘌呤核苷酸的经典合成途径选择性抑制活化的T和B细胞增殖能快速抑制单核巨噬细胞 减轻炎症反应阻断细胞表面黏附分子合成抑制非特异性免疫反应抑制血管平滑肌的增生淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典途径 非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行 骨髓抑制 肝 肾毒性少 MPA的这些效应其它免疫抑制剂没有 如环孢素A或它克莫司 炎症反应 平滑肌细胞增殖 系膜细胞增殖 成纤维细胞增殖 单核细胞增殖 MPA抗增殖效应 MPA对炎症反应的作用独立于免疫细胞的作用 Zatzetal AmJPhysiol2002 MMF的临床应用 狼疮性肾炎控制SLE活动抑制自身抗体的产生逆转升高的血肌酐 减少尿蛋白 红细胞改善肾脏病理减低糖皮质激素的剂量常用于传统免疫抑制方案无效者其他类风湿关节炎的联合治疗系统性血管炎的缓解期治疗硬皮病和炎性肌病传统的治疗方法无效时 MMF的特点 优点很少肝毒性和肾毒性很少骨髓抑制缺点感染 病毒 结核 真菌 PCP 细菌 动物实验有致畸 从乳汁中分泌 MMF的用法 胶囊250mg 片剂500mg治疗剂量 1 0 2 0g d最大剂量 3 0g d 土壤霉菌中发现的一种咪唑类核酸相关物质 1971 抑制5 磷酸次黄嘌呤脱氢酶 IMPDH 阻止鸟苷酸的合成 阻断淋巴细胞S期DNA的合成选择性地抑制增殖较快的细胞抑制细胞免疫和体液免疫 阻止巨噬细胞趋化作用干扰细胞因子受体表达 拮抗细胞因子对淋巴细胞的作用 咪唑立宾 二 嘌呤核苷酸生成抑制药 抗嘌呤药 54 咪唑立宾 利巴韦林 抗病毒咪唑立宾抑制HCV RNA复制 增强干扰素 IFN 的抗HCV效果 咪唑立宾 用药量少 150mg d 半衰期为2 2H 停药后迅速从体内消失不在体内聚集不经肝代谢药物在血浆中基本以无活性的形式存在 进入淋巴细胞后经磷酸化后才有活性不良反应少 且发生率低 3 以下 基本无致肿瘤性儿童适用 56 二 嘌呤核苷酸生成抑制药 抗嘌呤药 巯嘌呤 mercaptopurine 6 MP 次黄嘌呤类似物 阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸 干扰嘌呤代谢 阻碍DNA合成很少用于自身免疫病 主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗 大剂量治疗绒毛上皮癌有效与别嘌呤醇协同 MMFMZRAZA肾毒性 肝毒性 骨髓抑制 感染 高尿酸 胃肠反应 抑制嘌呤效力 淋巴细胞选择性选择性非选择性血管形成 VCAM ICAM 血管炎抑制 抗嘌呤药的比较 具有抗增生活性的异噁唑类免疫抑制药1970s合成的杀虫剂1998FDA批准治疗RA口服生物利用度约80 主要后在肠壁和肝脏转化为活性形式双通道排泄 尿液 胆汁 T1 2 7 8天4 8周起效 来氟米特leflunomide C12H9F3N2O2 三 脱氧胸苷酸合成酶抑制药 抗嘧啶药 抑制嘧啶的从头合成途径抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性靶细胞 活化的淋巴细胞 B细胞敏感性 T细胞抑制酪氨酸激酶的活性阻断细胞信号传导过程同时抑制T和B细胞的激活和增殖抑制NF B的活化NF B调控促炎症介质促炎症介质在滑膜炎和狼疮肾炎中起重要作用抑制细胞黏附分子表达阻止炎症细胞的附壁和向毛细血管外的游走 来氟米特 三 脱氧胸苷酸合成酶抑制药 抗嘧啶药 ALT升高的处理 正常值的2倍以内 观察正常值的2 3倍 减半量服用 继观若仍80 120U L 停止治疗正常值的3倍 停止治疗 62 三 脱氧胸苷酸合成酶抑制药 抗嘧啶药 氟尿嘧啶 fluorouracil 5 FU 细胞内转变为5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 抑制脱氧胸苷酸合成酶 阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸 使DNA合成受阻 也能掺入RNA中干扰蛋白质合成对多种肿瘤有效 特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好布列奎钠 Brequinar BQR 抑制线粒体内酶系统 阻碍该体内嘧啶合成 63 四 核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 hydroxycarbamide HU 抑制核苷酸还原酶 阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸 从而抑制DNA合成用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤可作为免疫抑制剂应用主要不良反应为骨髓抑制 64 五 DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷 cytarabine Ara C 转化成二或三磷酸胞苷 可抑制DNA多聚酶 阻止DNA合成对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好 微生物酵解产物淋巴细胞抑制剂 新山地明 诺华 环孢素A CSA 新赛斯平 华东 田可 华药 他可莫司 普乐克复 FK506 日本藤泽 雷帕霉素 RPM 雷帕鸣 美国惠氏百宫 环孢素A CSA 神经钙调素抑制剂 干预多种相关细胞因子基因转录核因子 主要作用在免疫反应的诱导期 抗原识别和克隆增殖阶段 对T淋巴细胞有高度特异性抑制 抑制T淋巴细胞合成和释放IL 2 对B淋巴细胞有一定影响 CSA的问世是器官移植领域里程碑 1950s从真菌中提取1979治疗RA有效大部分在肝脏代谢 主要通过胆汁和粪便排泄 T1 2 10 27h起效快 1 2周 可作为桥梁治疗剂量 2 5 3 5mg kg d 每天分2次服 最大治疗量 5 0mg kg d 维持量 2 0 3 0mg kg d 检测血药浓度 50 300ng ml CsA的临床应用 类风湿关节炎有减缓骨质破坏的作用与MTX联合治疗系统性红斑狼疮合并狼疮性肾炎时降低抗体和尿蛋白 减少激素用量白塞眼病 急性期血液系统受累的免疫病自身免疫性溶血性贫血和血小板减少 CsA的不良反应 CsA的突出优点 骨髓抑制小肾毒性 突出可逆性肾损 剂量依赖影响肾小球滤过率 降低肾血流量不可逆性肾损 长期大剂量肾小管萎缩 纤维化及微动脉损伤治疗前肾小球滤过功能下降者 Scr 90umol L Ccr 70ml min 肝损淤胆型肝炎高血压继发性肾小管损害导致水钠潴留间接收缩血管感染机会性感染其他齿龈增生 多毛 震颤 头痛 胃肠道反应 CsA的不良反应 慎用CsA 年龄65岁以上 高血压 肥胖免疫缺陷急性感染需暂停癌前病变合并使用 1 影响CsA代谢的药物2 肾毒性药物CsA CTX严重心肺肝肾功能不全妊娠和哺乳 可透过胎盘 分泌于乳汁 检测CsA的副作用 停药指征 血压升高 肾功能下降 6个月无效用药前应查血压 血肌酐 肾小球率过滤胆红素 肝酶 血钾 尿蛋白检测血药浓度末次服药12小时后采集取血两次 间隔12小时血药浓度 50 300ng ml 他克莫司 普乐可复 FK506 属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂 放线菌酵解产物中提取 其化学结构属大环内酯类抗生素与FK506结合蛋白 FKBP 结合而起作用 较CsA活性强10 100倍 胃肠道吸收 达峰时间1 2h t1 2约12 19小时清除途径 胆道和粪便副反应 高血糖 29 47 他克莫司的发展简史和现状 FK506研究名Tacrolimus英文通用名他克莫司中文通用名Prograf英文商品名普乐可复中文商品名 1984年分离出筑波链霉菌 由筑波链霉菌 发酵 纯化及分离出他克莫司 他克莫司直接作用于足细胞 肾脏病与移植透析杂志 通过抑制肾小球足细胞上的钙神经蛋白的过度活化导致的细胞骨架蛋白分子蛋白synaptopodin的去磷酸化 稳定细胞骨架结构 促进足细胞的修复 TRPC是一种非选择性的离子通道 TRPC6突变可引起细胞内钙离子浓度升高 也可直接影响肌动蛋白细胞支架组织 致局灶节段性肾小球硬化 药物对CSA或FK506的影响 增加浓度的药物 咪唑类抗真菌药物 大环内脂类抗生素 钙拮抗剂 甲晴咪胍 洛赛克 激素等 降低浓度的药物 抗痨药物 苯巴比妥 苯妥英钠等加重肾脏损伤的药物 两性霉素 磺胺类等 CsA与FK506比较 CsAFK506IL2抑制作用 防止器官移植急排 对CD4的作用 对CD8的作用 naive primed 对IL10的作用 副作用 多毛 齿龈增生 高血压 高脂血症 肾毒性 高血糖 神经系统 对TGF 的作用提高TGF 抑制TGF 受体 FK506与CSA药物浓度监测治疗窗 FK506 ng ml CSA ng ml 0 3月15 20250 3003 6月10 15200 2506 12月10 200 12 24月5 8150 20036 月 5150 60 月3 5100 新型大环内酯类免疫抑制剂与FKBP结合作用于TOR targetofRapamycin 激酶 阻碍了细胞从G1期至S期DNA的合成 主要抑制T细胞的增殖起初作为低毒性的抗真菌药物1977年发现雷帕霉素具有免疫抑制作用1989年治疗器官移植的排斥反应和多种自身免疫病 雷帕霉素 西罗莫司 Rapamycin 单克隆抗体 抗CD25单抗 舒莱Basiliximab 赛尼哌Zenapax 鼠 人嵌合的单克隆抗体 特异性与激活的T淋巴细胞上的CD25抗原结合 阻断T淋巴细胞与IL 2结合 阻断T淋巴细胞增殖用于抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗安全 无肾毒性 不增加感染的发生率和感染种类不增加淋巴瘤细胞增生性疾病的发生率 多克隆抗体 抗淋巴细胞球蛋白 ALG 用人淋巴细胞或胸腺细胞 胸导管淋巴细胞或培养的淋巴母细胞免疫动物 马 羊 兔等 获得抗淋巴细胞血清 经提纯得到抗淋巴细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白 ATG 用人的胸腺细胞免疫动物而得用于防治器官移植的排斥反应 可与硫唑嘌呤或糖皮质激素等合用预防肾移植排斥反应 还用于白血病 多发性硬化症 重症肌无力及溃疡性结肠炎 类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病 抗癌抗生素类 可嵌入到DNA中 与碱基或磷酸根结合 抑制转录 常用抗癌抗生素 更生霉素 长春新碱Kaposi肉瘤 博来霉素Kaposi肉瘤 蕈样肉芽肿 甲砜霉素 治疗脓疱性银屑病见效快 疗效好 副作用少 是首选药之一0 5 1g 3 4次 日 冬虫夏草抽取物中具免疫抑制的成分ISP 1改造而成作用机理 诱导淋巴细胞凋亡 抑制淋巴细胞的迁移 抑制T细胞早期活化 显著抑制T细胞CD69和CD25的表达术前应用FTY720可诱导产生同种异体移植物的免疫耐受具有 免疫调控功能 的抑制剂 新型免疫抑制剂 FTY720 针对鞘氨醇 1 磷酸 S1P 淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶 Lck Janus激酶3 JAK3 等特异靶点开发的活性高 副作用小的新型免疫抑制剂正逐步应用到临床 新型小分子免疫抑制剂 JAK抑制剂 辉瑞公司的Xeljanz tofacitinib 是在2012年底获得美国食品药品管理局 FDA 批准的JAK抑制剂用于治疗类风湿关节炎礼来公司和Incyte公司合作开发的baricitinib 属于口服JAK1和JAK2抑制剂 目前正在进行 期临床试验Vertex制药公司的JAK3抑制剂VX 509 b期临床试验Galapagos公司和雅培生命公司合作开发的JAK1抑制剂GLPG0634 正在进行 期临床试验安斯泰来的JAK1和JAK3抑制剂ASTP15K也已进入 b期临床试验 具有免疫抑制和调节作用的非免疫抑制剂 氯喹 羟氯喹柳氮磺吡啶大环内酯类抗生素沙利度胺艾拉莫得某些中药 雷公藤二萜的免疫调节作用 诱导T淋巴细胞的凋亡 抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应 抑制淋巴细胞的增殖 抑制核细胞因子NF B的活力 抑制VEGF 抑制细胞粘附因子等 其它免疫抑制方法血浆置换 骨髓移植 脾切除 丙球冲击 离子射线等 免疫抑制剂不良反应分类 按时间 急性 亚急性 慢性按转归 可逆性 不可逆性按后果 致死性 非致死性按过程 超敏反应性 雷击性按系统 血液毒性 消化道毒性 心脏毒性 肺毒性 肝肾毒性 神经毒性 粘膜毒性 过敏 脱发 局部刺激 常用免疫抑制剂副作用 CSAFKRPMPredAzaMZRMMF肾毒性 肝毒性 骨髓抑制 高血压 高血脂 高血糖 高尿酸 神经毒 骨质疏松 BDRsbiologicaldiseasemodifiers 靶向治疗是希望但真正的发病机制尚未探明FDA批准应用于治疗RA的生物制剂1998etanercept1999infliximab2001anakinra2002a