卡培他滨在晚期乳腺癌应用

卡培他滨在晚期乳腺癌的应用 复发转移乳腺癌化疗简介 晚期乳腺癌的治疗策略推荐的化疗药物和方案HER2 MBC化疗方案HER2 MBC化疗方案卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究晚期乳腺癌的维持化疗 概述 大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例只有不到10 的乳腺癌在初次诊断时即为转移性乳腺癌1接受辅助治疗的早期患者中30 40 会发展为晚期乳腺癌2乳腺癌常见的转移部位是骨 肝 肺和中枢神经系统 1 哈里森肿瘤学手册 人民军医出版社2010年9月第一版 2 HuoberJandThurlimannB BreastCare2009 4 367 372 治疗目的 转移性乳腺癌是不可治愈的 因此需仔细权衡治疗相关性毒性与预期临床获益之间的关系主要目标延长总生存提高生活质量改善无进展生存期控制肿瘤相关症状 哈里森肿瘤学手册 人民军医出版社2010年9月第一版 转移性乳腺癌初始治疗及后续治疗考虑因素 2012ESMO指南推荐 AnnalsofOncology23 Supplement7 vii11 vii19 2012 晚期乳腺癌 ER和 或PR阳性 ER和PR阴性 HER2阳性化疗 靶向治疗 HER2阴性化疗 疾病发展缓慢 无内脏转移或无症状的内脏转移 伴有症状的内脏转移 对内分泌治疗无效 内分泌治疗 HER2阳性加靶向 化疗 1 中华医学杂志2011 91 2 73 75 2 NCCN乳腺癌指南 Ver32013 疾病进展或内分泌失败后 晚期乳腺癌的系统治疗策略 是否需要快速缓解症状 是否需要快速缓解症状 复发转移乳腺癌化疗简介 复发转移乳腺癌的化疗适应症推荐的化疗药物和方案HER2 MBC化疗方案HER2 MBC化疗方案转移性乳腺癌化疗策略联合化疗单药序贯化疗维持化疗姑息治疗转移性乳腺癌化疗的随访间期 蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势 一项多中心 随机对照 期研究 晚期乳腺癌一线化疗n 705 EP组 n 353 表柔比星75mg m2紫杉醇200mg m2q3w EC组 n 352 表柔比星75mg m2环磷酰胺600mg m2q3w 治疗直至出现中 重度心脏毒性主要终点 PFS次要终点 OS ORR 毒性 LangleyRE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 随机 注 可以纳入既往蒽环治疗史患者 但累积剂量限制在多柔比星 300mg m2或表柔比星 400mg m2 EP组vs EC组 PFS及OS无显著差异 RuthE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 PFS OS 该研究对同类研究进行了荟萃分析蒽环 紫杉方案未显示出生存优势 RuthE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 OS PFS 蒽环 紫杉方案显著增加3 4级不良事件发生率 RuthE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 p 0 02 p 0 09 p 0 60 p 0 02 p 0 0006 p 0 0001 3 4级不良事件发生率 蒽环 紫杉方案在晚期乳腺癌的思考 蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题 在晚期乳腺癌中的越来越少蒽环 紫杉方案在同类研究中未显示生存优势 同时显著增加3 4级不良事件发生率2013年NCCN指南已经明确提出 不再推荐蒽环 紫杉传统方案 HER2 转移性乳腺癌化疗方案 NCCN指南 单药方案 优选 蒽环类阿霉素脂质体阿霉素紫杉类紫杉醇抗代谢类卡培他滨吉西他滨其他微管类抑制剂长春瑞滨艾日布林单药方案 次选 环磷酰胺多西他赛白蛋白结合紫杉醇 联合方案CAF FACFECACECCMFDX 多西他赛 卡培他滨 吉西他滨 紫杉醇吉西他滨 卡铂紫杉醇 贝伐单抗 顺铂表阿霉素依沙匹隆 NCCNGuidelinesforBreastCancer2014 Version3 辅助 首选 蒽环 蒽环类CAF CEFAC EC 未化疗 或CMF HER2 复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则 多西他赛联合卡培他滨TX紫杉醇吉联合吉西他滨GP吉西他滨联合卡铂GC 蒽环类及紫杉类治疗失败 卡培他滨 长春瑞滨 吉西他滨 铂类 伊沙匹隆 ABX HER2 转移性乳腺癌化疗方案 HER2 晚期乳腺癌 辅助阶段使用过曲妥珠单抗 Yes 治疗结束12个月内复发 Yes 二线抗HER2TDM1 一线抗HER2方案 No ER PR 一线方案帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 紫杉类 进展 No 二线抗HER2TDM1 Yes 一线方案 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 紫杉类或内分泌 曲妥珠单抗 拉帕替尼或单独内分泌 进一步进展 之前没有使用过TDM13线使用TDM1 之前没有使用过帕妥珠单抗 3线使用帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 紫杉类 之前使用过帕妥珠单抗 TDM1 使用其他3线方案 2014ASCOHER2 转移性乳腺癌治疗指南 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2013版 HER2 转移性乳腺癌一线方案曲妥珠单抗可联合紫杉醇 多西他赛 长春瑞滨 和卡培他滨 或者曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂三药方案 以及联合多西他赛 帕妥珠单抗HER2和激素受体同时阳性的晚期乳腺癌中 对病情发展较慢或不适合化疗的患者可以选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗使用期间每3个月检查一次LVEF HER2 转移性乳腺癌二线方案含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中 后续应继续阻滞HER2通路可保留曲妥珠单抗 而更换其他化疗药物 如卡培他滨也可以换用拉帕替尼加用其他化疗药物 如卡培他滨也可以停细胞毒药物 而使用两种靶向治疗药物的联合 如拉帕替尼联合曲妥珠单抗 或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗也可以考虑使用TDM1 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2013版 HER2阳性MBC 一线治疗 标准含曲妥珠单抗为基础的治疗 PD 继续曲妥珠单抗一线治疗直至PD 二线治疗方案 HER2阳性MBCRoadmapinChinaTDM 1和Pertuzumab未上市 每2 4周期进行疗效评估 CR PR SD 曲妥珠单抗 卡培他滨 化疗药物 曲妥珠单抗 拉帕替尼 拉帕替尼 卡培他滨 复发转移乳腺癌化疗简介 晚期乳腺癌的治疗策略推荐的化疗药物和方案HER MBC化疗方案HER MBC化疗方案卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究晚期乳腺癌的维持化疗 卡培他滨乳腺癌适应症 希罗达单药vs CMF一线治疗的III期临床研究 主要终点 质量调整后的PFS次要终点 OS PFSRR健康相关性QoL与安全性 1 StocklerMR etal JClinOncol2007 25 Suppl 18 39s Abst1031 2 ZielinskiC etal AnnOncol2010 Mar23Epubaheadofprint PS 体力状态 QoL 生活质量 缓解率 1 StocklerMR etal JClinOncol2007 25 Suppl 18 39s Abst1031 2 ZielinskiC etal AnnOncol2010 Mar23Epubaheadofprint 每12周评估肿瘤 RECIST 中位随访4年 无进展生存期 1 StocklerMR etal JClinOncol2007 25 Suppl 18 39s Abst1031 2 ZielinskiC etal AnnOncol2010 Mar23Epubaheadofprint 希罗达较CMF显著延长OS 1 StocklerMR etal JClinOncol2007 25 Suppl 18 39s Abst1031 2 ZielinskiC etal AnnOncol2010 Mar23Epubaheadofprint 0 6 12 18 24 30 36 42 48 时间 月 1 00 80 60 40 20 OS 希罗达 n 214 中位22个月CMF n 109 中位18个月 HR 0 7295 CI 0 55 0 94P 0 02 18m22m 希罗达单药耐受性好 StocklerMR etal JClinOncol2007 25 Suppl 18 39s Abst1031 P 0 0001Xvs CMF P 0 03Xvs CMF 卡培他滨单药vsCMF晚期一线小结 卡培他滨单药一线化疗能达到与CMF相似的PFS 并且OS优于CMF卡培他滨3 4级血液学毒性发生率低于CMF XT治疗任何HER2状态MBC患者的关键III期注册临床研究 XTvs T 研究设计 主要研究终点 TTP次要研究终点 OS和有效率 TTP 至疾病进展时间 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 既往治疗情况 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 2例为四线 XT组较T组显著提高客观缓解率 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 WHO标准 XT组较T组显著延长TTP O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 XT安全性 3 4级不良事件 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 4级不适用 HFS 手足综合症 XT 减量后毒性减少 LeonardR etal AnnOncol2006 17 1379 85 XT剂量减少不影响OS LeonardR etal AnnOncol2006 17 1379 85 XT 显著的生存获益 希罗达联合多西他赛较多西他赛单药显著延长生存期对于下列患者 希罗达联合多西他赛是良好的选择疾病进展迅速内脏转移体能状态好减量能降低3 4级不良事件发生率但不影响疗效希罗达联合多西他赛对生活质量无负面影响相比于多西他赛单药 联合组有改善总体健康评分趋势 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 希罗达联合紫杉类 MBC强有力的组合 1 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 2 MavroudisD etal AnnOncol2010 21 48 54 3 BachelotT etal Poster2099presentedatSABCS2009 4 SotoC etal ProcAmSocClinOncol2006 24 45 Abst570 希罗达联合紫杉类 见证MBC一致的抗肿瘤活性 1 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 2 BatistaN etal BrJCancer2004 90 1740 6 3 GradisharW etal JClinOncol2004 22 2321 7 4 BlumJL etal JClinOncol2006 24 4384 90 5 BlumJL etal ClinBreastCancer2007 7 465 70 希罗达联合紫杉类药物总结 希罗达联合紫杉类是治疗MBC有效且可行的方案希罗达联合多西他赛较多西他赛单药显著延长OS与紫杉醇单周或三周方案联合时 希罗达也高度有效 ORR可高达51 59 获得较长的TTP与OS联合用药安全性好 毒性无重叠 CHAT 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 研究设计 分层 既往蒽环类治疗肝转移KPS WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 治疗至进展或不耐受主要终点 OOR次要终点 PFS TTPOS 安全性 CHAT HTX较HT显著延长PFS WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 CHAT HTX较HT显著延长TTP WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 CHAT HTX较HT显著提高疗效 生存 中位OS未达到 61 患者存活 WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 CHAT 安全性 HT组3 4级中性粒细胞减少发生率更多HTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高 WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 CHAT 小结 HT联合卡培他滨的三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行HXT三药组的TTP和PFS均显著优于HT两药组HT组3 4级中性粒细胞减少发生率更多 而3级手足综合征和腹泻发生率在HTX组更高蒽环类 紫杉类治疗失败的MBC患者 可耐受三药治疗的HER2阳性MBC患者 HTX是可考虑选择的一线治疗方案 WardleyAM etal JClinOncol2009 28 976 983 HER2阳性 局部进展或转移性乳腺癌患者一线赫赛汀 化疗 紫杉醇为主 治疗后出现疾病进展 n 156 卡培他滨1250mg m2bid d1 14q21d 赫赛汀6mg kgq3w n 78 卡培他滨1250mg m2bid d1 14q21d n 78 接受至少1个周期指定的治疗 n 74 接受至少1个周期指定的治疗 n 77 3例未签署知情同意 1例未知 1例未知 R GBG 26研究 疾病进展后再治疗 vonMinckwitzG etal JClinOncol 2009 27 12 1999 2006 GBG 26 PFS vonMinckwitzG etal JClinOncol 2009 27 12 1999 2006 PFS概率 曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比 中位至疾病进展时间延长3个月 GBG 26 OS vonMinckwitzG etal JClinOncol 2009 27 12 1999 2006 曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比 中位总生存时间延长5个月 GBG 26 两组患者治疗总反应率等获益 vonMinckwitzG etal JClinOncol 2009 27 12 1999 2006 GBG 26 结论 曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌 继续曲妥珠单抗 卡培他滨较卡培他滨单药 可显著改善总体反应和至疾病进展时间患者一线都使用曲妥珠单抗治疗 即时在疾病进展后 换用化疗药物继续联合使用 仍然长期有效为曲妥珠单抗在疾病进展后的持续使用提供了进一步的临床证据 EGF104900 拉帕替尼 曲妥珠单抗治疗既往曲妥珠单抗为主治疗进展的HER2 MBC BlackwellKL etal JClinOncol2012 30 2585 2592 主要终点 PFS次要终点 OS ORR 临床获益率 生活质量和安全性 分层因素 激素受体和内脏疾病状态 多中心 开放性 随机 III期临床研究 HER2阳性MBC既往曲妥珠单抗为主治疗进展 N 296 L n 148 拉帕替尼1500mg dPO R L T n 148 曲妥珠单抗4 2mg kgiv qw 拉帕替尼1000mg dPO EGF104900 拉帕替尼 曲妥珠单抗显著延长PFS BlackwellKL etal JClinOncol2012 30 2585 2592 EGF104900 拉帕替尼 曲妥珠单抗显著延长OS BlackwellKL etal JClinOncol2012 30 2585 2592 EGF104900 ITTOS 复发转移乳腺癌化疗简介 晚期乳腺癌的治疗策略推荐的化疗药物和方案HER MBC化疗方案HER MBC化疗方案卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究晚期乳腺癌的维持化疗 HR0 91 p 0 046 HR0 64 p 0 001 GennariA etal JClinOncol2011 29 16 2144 2149 系统回顾性荟萃分析 选择的研究均为已发表的随机对照研究 研究内容为对比晚期乳腺癌患者一线化疗时间 短期治疗组治疗周期为3 8个周期 长期治疗组为12 18周期或至疾病进展 2011年荟萃分析证实 长疗程化疗可以延长晚期乳腺癌患者生存期 PFS OS 指南均推荐晚期乳腺癌应持续化疗至疾病进展 晚期乳腺癌标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药 2013年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范3 2012年晚期乳腺癌国际共识指南2 一般来说一个化疗方案应持续给药直至疾病进展或毒性不能耐受 2014年NCCN指南1 晚期乳腺癌标准的临床治疗为一线化疗直至疾病进展 1 NCCN乳腺癌指南 Ver32014 2 CardosoF etal TheBreast2012 21 3 242 252 3 中国癌症杂志2011 21 5 367 417 维持化疗 定义 联合化疗4 6个周期后 疗效评价为完全缓解 部分缓解或稳定的患者 使用联合方案中的一种药物继续治疗 直到疾病进展或不良反应无法耐受的治疗策略多柔比星 表柔比星因有终身累积剂量的限制不宜做维持化疗 终身最大累积剂量多柔比星不宜超过550mg m2 表柔比星不宜超过900 1000mg m2维持化疗的药物选择 单药有效 不良反应轻 无终身累积剂量限制 使用方便 口服卡培他滨可以做优先选择目前晚期乳腺癌循证医学证据有限 还有待更翔实的数据回答维持药物的选择 剂量 疗程 哪些人群能从维持治疗中获益 哪些有效方案的长期应用能带来PFS和OS获益等 2013年韩国KCSG研究证实晚期乳腺癌原方案维持化疗可显著生存获益 KCSG BR07 02研究 一项前瞻性多中心III期随机对照研究 共有韩国10家中心参与 晚期乳腺癌既往未接受过化疗n 324 PG 紫杉醇 吉西他滨 6周期 脱落 PG治疗直至进展n 116 观察至进展n 115 YeonHeePark etal JClinOncol2013 31 1732 1739 研究主要终点 PFS研究次要终点 OS QoL 毒性 缓解持续时间 PG方案维持治疗可显著延长PFS及OS 时间 月 生存概率 HR 0 73 0 55 0 97 p 0 026 6个月PFS率59 7 vs 36 p 0 001 时间 月 生存概率 HR 0 65 0 42 0 99 p 0 047 OS PFS YeonHeePark etal JClinOncol2013 31 1732 1739 不良事件 所有级别 ImYH etal 2012ASCOAbstract1003 随机前与随机后不良事件 所有级别 ImYH etal 2012ASCOAbstract1003 随机前与随机后不良事件 3级 ImYH etal 2012ASCOAbstract1003 KathyD Miller专家评述 该研究比较了两种治疗策略 维持治疗vs 观察等待维持治疗显著延长了PFS和OS毒性明显增加 MillerKD 2012ASCO 该研究结果显示 延长化疗时间可延长患者的生存PG方案持续治疗临床是否可行 以体重60kg 身高165cm估算 价格来源于上海市发改委公布药品最高零售价 给药方案参考NCCN指南 2006年MANTA1研究探讨紫杉醇单药维持化疗的疗效安全性 AlessandraG etal JClinOncol2006 24 3912 3918 一项随机对照研究 n 459晚期乳腺癌 n 255缓解或稳定的患者 紫杉醇175mg m2q3w 8109人纳入最后统计 停止化疗106人纳入最后统计 主要终点 PFS次要终点 OS 毒性 缓解转化率 生活质量 所有HR 患者可以使用内分泌治疗直至疾病进展 随机 一线诱导化疗表柔比星90mg m2或多柔比星50mg m2 紫杉醇200mg m2Q3w 6 8周期 研究过早结束 仅有计划数目50 不到的患者有随访数据供统计 紫杉醇维持化疗未能进一步获益 PFS OS 时间 月 生存概率 时间 月 生存概率 对照组n 106 紫杉醇n 109 p 0 817 p 0 547 对照组n 106 紫杉醇n 109 疾病进展RR 1 0195 CI 0 72 1 43 死亡RR 1 1295 CI 0 72 1 73 AlessandraG etal JClinOncol2006 24 3912 3918 紫杉醇维持治疗主要不良事件为中性粒细胞减少和神经病变 3 4级不良事件发生率 AlessandraG etal JClinOncol2006 24 3912 3918 2010年GEICAM2001 01研究评估PLD维持化疗的疗效安全性 n 288晚期乳腺癌 PLD 脂质体阿霉素 EmilioAlba etal JClinOncol2007 25 suppl18 1007 EmilioAlba etal BreastCancerResTreat2010 122 169 176 一项多中心III期随机对照研究 一线化疗 诱导 序贯多柔比星75mg m2q3w 3多西他赛100mg m2q3w 3 蒽环类治疗史患者A 2 T 4 PLD40mg m2q4w 6n 78 观察组n 77 CR PR SDn 155 主要终点 TTP次要终点 诱导化疗应答患者的分子标志物间的相互关系 随机 备注 本试验中维持化疗是指PLD6个cycle 不是治疗至进展 PLD单药维持治疗显著改善TTP但未转化成OS获益 TTP OS EmilioAlba etal BreastCancerResTreat2010 122 169 176 PLD维持治疗可能增加心脏毒性 患者数量 EmilioAlba etal BreastCancerResTreat2010 122 169 176 维持治疗3周期后 治疗结束后 我国学者针对晚期乳腺癌X单药维持化疗进行了数项研究 HongyanHuang ZefeiJiang etal Anti CancerDrugs2012 23 718 723 BingheXu JiayuWang etal 2011SABCSAbstract P5 19 12 2013CSCO厦门2013年CSCO 厦门 XT XN X based 4 6周期 mBCpts一线 60 二线 40 N 2000 mBCptsCR PR SDN 800 X至疾病进展或毒性不可耐受 卡培他滨单药维持 X Based联合化疗筛选期 随访 随访期 CSCO晚期乳腺癌维持治疗调研项目 CSCO发起 前瞻性 多中心 n 47 PI江泽飞教授 解放军307医院计划入组 N 2000 联合化疗 预计N 800 进入维持治疗 入组时间2011 05 2012 12研究持续时间 2011 05 2015 12 2014年CSCOBC 北京 卡培他滨联合化疗后进入维持治疗示意图 89 52 联合化疗未进展 其中82 25 进入卡培他滨维持治疗X Based治疗总人群中 73 63 患者进入卡培他滨维持治疗 X based4 6周期 维持治疗周期 截至2014年4月 近80 的患者维持治疗时间已经达到或超过5 6周期 期待进一步数据 治疗周期 例数 截止2013年4月 数据已证实卡培他滨单药维持中位PFS12 3个月 CSCO调研2013年数据证实 卡培他滨单药维持较其他方案可显著改善PFS 2013年CSCO 不可切除的LABCorMBC一线治疗N 200 Xeloda1000mg m2BIDD1 14Q3WDocetaxel75mg m2IVD1Q3W Xeloda1000mg m2BIDD1 14Q3WVinorelbine25mg m2IVD1 8Q3W 6cycles Studydesign Randomized openlabel singlecenterphaseIIIstudyPrimaryendpoint PFS Secondaryendpoints RR OS safety Primaryinvestigator Prof BingHeXU 至PDor或不能耐受的毒性or其他原因死亡 Xeloda1000mg m2BIDD1 14Q3W Xeloda1000mg m2BIDD1 14Q3W 6cycles ML25241 1stlineXT XvsXN XinMBC研究设计 2014年ASCO ML25241研究TX方案一线化疗PFS显著优于NX方案 TX组PFS较NX组显著延长 ITT ASCO2014 Abs PFS亚组分析 40岁 已绝经 内脏转移亚组从TX方案中获益显著 亚组分析显示 40岁 已绝经 内脏转移亚组 PFS从TX方案中获益显著HR状态 HER2状态以及既往紫杉治疗情况对TX组的PFS无显著影响 ASCO2014 Abs ML25241研究同时证实TX方案一线化疗OS优于NX方案 TX组较NX组 mOS有延长的趋势 但没有统计学意义亚组分析显示 40岁 已绝经 DFS 2年或内脏转移亚组 OS从TX方案中获益显著HR状态 HER2状态以及既往紫杉治疗情况对TX组的OS无显著影响 ASCO2014 Abs X单药疗效确切 C 环磷酰胺 M 甲氨蝶呤 F 氟尿嘧啶 G 吉西他滨 N 长春瑞滨 PLD 脂质体阿霉素 M Stockler etal JClinOncol2011 29 4498 4504 A G Pallis etal AnnalsofOncology2012 23 1164 1169A H Kamal etal BreastCancerResTreat DOI10 1007 s10549 012 2037 1 Al BatranS etal ASCO2010 Abst1022 LindaJM LancetOncol2011 12 1053 1061 X单药毒性可控 血液学毒性低 一项多中心随机对照研究 研究共纳入323名晚期乳腺癌患者 对比卡培他滨单药间断给药 连续给药及CMF方案一线治疗晚期乳腺癌的疗效安全性 结果显示X单药治疗OS显著优于传统CMF方案 同时血液学不良事件发生率显著低于CMF方案 卡培他滨 CMF 中性粒细胞减少症 中性粒细胞减少性发热 手足综合征 白细胞减少症 p 0 001Xvs CMF p 0 004Xvs CMF 3 4级不良反应发生率 Xvs CMF1 Xvs GN2 发生率 p 0 001 p 0 001 p 0 034 希腊肿瘤研究组乳腺癌组2012年发表的一项多中心 随机 期临床研究 研究纳入148名晚期乳腺癌患者 对比X单药与GN方案在蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效和安全性 结果显示卡培他滨单药与GN方案比较 生存获益相当 血液学不良事件发生率显著低于GN组 M Stockler etal JClinOncol2011 29 4498 4504 A G Pallis etal AnnalsofOncology2012 23 1164 1169 X单药口服便利 改善生活质量 M G RNAS etal EuropeanJournalofCancerCare2010 19 131 136 2004ASCOAnnualMeetingProceedings Post MeetingEdition Vol22 No14S July15Supplement 2004 8130 蒽环紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者使用卡培他滨生活质量显著改善2 529名蒽环紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者接受卡培他滨治疗 在基线期 第一周期前 第7周 第13周以及治疗结束时接受EORTCQLQ和BR 38问卷调查 欧洲癌症研究与治疗组织生存质量和乳腺癌专用问卷调查 相对静脉化疗 接受调查的患者均更愿意选择卡培他滨口服化疗1 一项观察性研究 共215名晚期乳腺癌患者接受是否愿意选择口服化疗问卷调查 结果显示相对静脉化疗所有患者都更愿意选择卡培他滨口服化疗 主要因为口服便利及可在家接受治疗 X单药被权威指南推荐 M G RNAS etal EuropeanJournalofCancerCare2010 19 131 136 CardosoF etal TheBreast2012 21 3 242 252NCCN乳腺癌指南 Ver12014中华医学杂志2011 91 2 73 75 不论是否有蒽环或紫衫治疗史 均可选用X单药作为晚期乳腺癌一线化疗方案 2012年晚期乳腺癌国际共识指南2 X单药为晚期乳腺癌可选方案之一 2011年局部复发和转移性乳腺癌诊断 治疗 随访指南1 X单药被推荐为晚期乳腺癌优选单药方案 维持化疗的理想选择 应该是单药治疗有效 相对低毒 便于长期使用 如口服的化疗药物卡培他滨等 2011年复发转移乳腺癌化学治疗基本原则4 2014年NCCN乳腺癌指南V13 不同的维持治疗方案对比X单药可成为维持治疗的优选单药 以体重60kg 身高165cm估算 价格来源于上海市发改委公布药品最高零售价 给药方案参考NCCN指南 维持化疗 探索之路 永不停歇 X单药维持治疗在晚期乳腺癌中的地位已经基本明确但临床中还有许多问题需要解决 总结 晚期乳腺癌的治疗目标是什么 晚期乳腺癌系统治疗的策略是什么 HER2 晚期乳腺癌的推荐化疗方案有哪些 2013年NCCN指南将AT方案剔除的原因和背景是什么 卡培他滨晚期单药化疗的循证依据是什么 卡培他滨晚期和紫杉类联合的循证依据是什么 维持化疗的定义和依据是什么 晚期乳腺癌维持化疗的相关随机对照研究有哪几个 在国内开展的卡培他滨维持化疗研究有哪几个 晚期乳腺癌维持化疗还有待解决的问题有哪些 谢谢 2010年 希腊肿瘤研究组 2013年 德国妇科肿瘤学会 2项紫杉类一线联合卡培他滨对比紫杉类联合蒽环类的研究 AC 环磷酰胺 表阿霉素 晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨vs 联合表柔比星 希腊肿瘤研究组 HellenicOncologyResearchGroup XTvs ET n 272 前瞻性 多中心 随机对照 期临床研究1 未进展或无严重毒性患者治疗6周期 缓解患者可继续治疗主要终点 TTP 次要终点 OS RR 反应时间 安全性 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 患者基线基本特征70 左右患者有蒽环类治疗史 XTvs ET TTP及OS均无显著差异 TTP 至肿瘤进展时间 OS 总生存期 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 p 0 735 ET n 136 XT n 136 p 0 744 ET n 136 XT n 136 生存概率 生存概率 ET10 6 XT11 TTP 月 OS 月 ET37 6 XT35 7 XT方案血液学不良事件发生率更低 不良事件发生率 统计的为3 4级不良事件 其余为2 3级 p 0 001 血液学不良事件 非血液学不良事件 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 p 0 069 p 0 409 p 0 176 不良事件发生率 p 0 024 NS NS NS NS NS NS NS XT方案心脏不良事件发生率更低 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 晚期乳腺癌一线化疗紫杉醇联合卡培他滨vs 联合表柔比星 XPvs EP n 340 前瞻性 多中心 随机对照 期临床研究2 治疗6周期主要终点 PFS 次要终点 OS 缓解率 安全性 生活质量 L ckH etal BreastCancerResTreat2013 139 779 787 德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组 AGOBreastCancerStudyGroup 患者基线基本特征20 左右患者有蒽环类治疗史 XPvs EP PFS及OS无显著差异 PFS OS L ckH etal BreastCancerResTreat2013 139 779 787 XP n 168 EP n 165 生存概率 生存概率 9 2 10 4 PFS 月 OS 月 26 1 22 XPvs EPHR 1 01295 CI 0 785 1 304 XP n 168 EP n 165 XPvs EPHR 1 02795 CI0 740 1 424 非劣效性上限 1 205 XP方案血液学不良事件发生率更低 1 4级不良事件发生率 p 0 001 p 0 011 p 0 009 p 0 014 L ckH etal BreastCancerResTreat2013 139 779 787 1 4级不良事件发生率 p 0 001 p 0 001 p 0 001 p 0 011 NS NS 血液学不良事件 非血液学不良事件 XP方案未报道发生心脏不良事件 L ckH etal 2006ASCOAnnualMeeting JournalofClinicalOncology2006 24 18S 517 紫杉类 卡培他滨较其他紫杉类为基础方案ORR更高 紫杉醇 吉西他滨 多西他赛 吉西他滨 单药多西他赛 多西他赛 卡培他滨 单药紫杉醇 ORR 紫杉醇 卡培他滨 1 JonesSE etal JClinOncol2005 23 5542 51 2 AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 3 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 2823 4 DorteL etal JClinOncol2011 29 4748 4754 5 L ckH etal BreastCancerResTreat2013 139 779 787 6 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 7 A D Seidman etal AnnalsofOncology2011 22 1094 1101 PhaseIIIGemcitabine Docetaxel GD vs Capecitabine Docetaxel CD inAnthracycline PretreatedMBC 100 RANDOMIZED Stratificationcriteria 1st or2nd lineVisceraldiseaseKPSPrioradjuvanttaxanetherapy PhaseIIIGDvsCDStudyDesign ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas Patientscontinuedtreatmentuntilprogression Tumorassessmentevery3cycles 101 LocallyadvancedormetastaticbreastcancerKarnofskyPS 70PriortherapyOneprioranthracycline containingregimen neoadjuvant adjuvant orfirst linemetastaticsettingPriorneoadjuvant adjuvanttaxaneregimenonlyif 6mosincecompletion 1unidimensionalmeasurablelesionperRECIST PhaseIIIGDvsCDEligibilityCriteria ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas PhaseIIIGDvsCDStatisticalPlanandStudyPopulation1 PrimaryAnalysis PFSAssumingCDarmPFS6mo2vsGDarmPFS8 2moSuperioritytrial 250eventsrequired 80 power 2 sidedlog rank 10 significancelevelAnalysisperformedat259eventsSecondaryAnalyses OS TTF ORR DR toxicityStudyPopulationEfficacy ITT GD 153pts CD 152ptsSafety receivedtreatment GD 152pts CD 150pts 1ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas 2O Shaughnessyetal JClinOncol2002 20 2812 2823 PhaseIIIGDvsCDBaselineCharacteristics ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas PhaseIIIGDvsCDProgressionFreeSurvival ITT ProgressionFreeSurvival months NEventsMedian 95 CI 531518 05 6 60 8 71 1521427 98 6 93 8 77 Logrankp 0 121HR 1 20 95 CI 0 96 1 50 DGDC 01020304050 Probability 1 00 80 60 40 20 0 ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas 105 Investigatorassessed PhaseIIIGDvsCDSecondaryEfficacyMeasures ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas PhaseIIIGDvsCDTimetoTreatmentFailure ITT DGDC NEventsMedian 95 CI 531534 238 4 107 4 435 1521524 074 3 811 4 238 Logrankp 0 0589 1 00 80 60 40 20 0 024681012 Probability TimetoTreatmentFailure months ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas PhaseIIIGDvsCDOverallSurvival ITT DGDC 1 00 80 60 40 20 0 01020304050 NEventsMedian 95 CI 5311919 29 15 57 23 59 15211521 45 17 12 24 94 Logrankp 0 9826 Probability OverallSurvival months ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas 108 Hematologyond8wasnotperformedin13 ofcycles 31 ofpts inCDarmversus3 ofcycles 16 ofpts inGDarm Gr3 4toxicitiessignificantlydifferentbetweenthetwoarms p 0 05 PhaseIIIGDvsCDGrade3 4HematologicToxicities ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas 109 Includ