冠心病合并糖尿病血脂管理

冠心病合并糖尿病患者的血脂管理 胰岛素抵抗和血脂紊乱 InternationalJournalofCardiology 2006 110 137 145 CETP CETP HTGL HTGL Adiposetissue Liver Blood Kidney Legend CE cholesterylesterCETP cholesterylestertransferproteinHTGL hepatictriglyceridelipaseTG triglyceride Hypertriglyceridemia ShorterHDLHalf life CE CE TG TG ApoAI TGApoBVLDL FattyacidsAdipokines VLDL SmallHDL LDL sdLDL Insulin IR X 糖尿病患者的血脂异常特点 最常见 TC与TG水平都显著增高较多见 高TG合并低HDL C LDL C正常 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 413 30 40 其中10 4 5mmol L 400mg dl 4 T2DM患者富含ApoB的sd LDL颗粒显著增多T2DM患者LDL颗粒数及ApoB的浓度与CHD风险正相关 Diabetesa LDLparticles Nodiabetes LDLparticles NumberofLDLparticlesConcentrationofapoB Lower CHDRisk Higher Small denseLDLwithmoreapoB aStudyconductedinpatientswithT2DMtreatedwithinsulin apoB apolipoproteinB CHD coronaryheartdisease LDL low densitylipoprotein LDL C low densitylipoproteincholesterol T2DM type2diabetesmellitus 1 SelbyJVetal Circulation 1993 88 381 387 2 FeingoldKetal ArteriosclerThromb 1992 12 1496 1502 3 SnidermanADetal DiabetesCare 2002 25 579 582 4 AustinMAetal JAMA 1988 260 1917 1921 apoBLDL 同等水平LDL C时 T2DM患者具有更多的LDL颗粒 小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强 BarakatHA etal JNutrBiochem1996 7 586 597 sdLDL 小而密LDL C与LDL受体结合力下降 在血中滞留时间延长小而密LDL C容易被氧化形成过氧化脂质 易通过非受体通路摄取 被单核 巨噬细胞的清道夫受体识别 吞噬 形成泡沫细胞 促进动脉粥样硬化的发生 CHD伴DM患者5年内心血管事件绝对风险最高 CV cardiovascular CHD coronaryheartdisease MS metabolicsyndrome IFG impairedfastingglucose CVD CVdisease RobinsonJGetal AmJCardiol 2006 98 1405 1408 CHD Diabetes CHD MSorIFG CHD NoMSorIFG Diabetes NoCVD NoDiabetes NoCVD 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 LDL mg dL 0 10 20 30 40 50 60 70 80 心血管事件发生率 Drugs 2013 73 293 301中华心血管病杂志 2007 35 390 409 各大指南均将糖尿病定义为高危 极高危人群 已接受调脂治疗患者的横断面研究 合并糖尿病的患者血脂达标率最低 Dataonfile LDL C达标率 按照中国2007版指南 糖尿病合并冠心病患者的LDL C达标率显著低于冠心病患者多元回归分析显示 糖尿病是血脂不达标的强预报因素 Atherosclerosis235 2014 463e469 RavidZetal AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2008 295 G873 G885 高浓度葡萄糖促进细胞胆固醇吸收增加 采用不同浓度的葡萄糖 甘露醇和山梨醇孵育细胞 观察细胞摄取胆固醇的变化 24小时后 与低浓度葡萄糖或其他等渗条件下孵育的细胞相比 25mM的葡萄糖孵育的细胞摄取的胆固醇明显增加 糖尿病患者谷甾醇水平和NPC1L1表达增加 未经他汀治疗的T2DM患者 气相色谱监测血浆谷甾醇 胆固醇吸收的标志物 的水平 检测血液中的ABCG5 ABCG8以及NPC1L1的mRNA 糖尿病患者 p 0 002 Diabetologia 2007 50 217 219 非糖尿病患者 血浆谷甾醇水平 mg dl ACAT2 CE 肠上皮细胞 肠腔 ABCG5 胶体微粒 ABCG8 胆固醇 植物甾醇 NPC1L1蛋白 R 胆固醇 植物甾醇 植物甾醇 胆固醇 O O AdaptfromPharmacology Therapeutics105 2005 333 341 T2DM患者十二指肠NPC1L1表达增加T2DM患者肠道ABCG5 G8mRNA表达明显降低提示DM患者更易从依折麦布治疗中获益 Metabolism2007 56 430 438Diabetologia 2006 49 1008 1016QJM 2004 97 211 218 糖尿病患者肠道胆固醇代谢的变化 肠道吸收是体内胆固醇的重要来源之一 和肝外组织摘自ChampePC HarveyRA InBiochemistry 2nded Philadelphia LippincottRaven 1994 GlewRH InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations 5thed NewYork Wiley Liss 2002 728 777 GinsbergHN GoldbergIJ InHarrison sPrinciplesofInternalMedicine 14thed NewYork McGraw Hill 1998 2138 2149 ShepherdJEurHeartJSuppl2001 3 supplE E2 E5 HopferU InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations 5thed NewYork Wiley Liss 2002 1082 1150 BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002 11 1587 1604 依折麦布抑制NPC1L1减少肠道胆固醇的吸收 CatapanoALEurHeartJSuppl2001 3 supplE E6 E10 AltmannSWetalScience2004 303 1201 1204TeddyKosoglou etal ClinPharmacokinet 2005 44 5 467 494 13 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收 NPC1L1 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54 导致 减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存 并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸 TG和脂溶性维生素的吸收不影响CYP450酶系统的活性 照片提供者HarryR Davis PhD 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘 胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞 胆固醇从肠内腔转运而来 在肠上皮细胞内处理 依折麦布在2型糖尿病患者中的疗效 LDL C自基线变化 p 0 001vs他汀 安慰剂 n 99 n 92 n 177 n 153 CurrMedResOpin 2004 20 9 1437 45 高胆固醇血症患者已接受他汀治疗8周 随机加用依折麦布或安慰剂治疗 评估加用依折麦布降LDL C和其他血脂成分的疗效和安全性 依折麦布 他汀联合治疗代谢综合症患者 CurrMedResOpin 2004 20 9 1437 45 n 100 n 95 p 0 001vs他汀 安慰剂 p 0 05vs他汀 安慰剂 高胆固醇血症患者已接受他汀治疗8周 随机加用依折麦布或安慰剂治疗 评估加用依折麦布降LDL C和其他血脂成分的疗效和安全性 27项依折麦布 EZE对比他汀在伴或不伴DM患者降脂疗效的临床研究汇总分析 LDL C Non HDL C ApoB ApoA1 withdiabetes withoutdiabetes withdiabetes withoutdiabetes withdiabetes withoutdiabetes changefrombaseline 17 4 14 9 15 0 13 6 13 0 11 9 p 0 0001 p 0 0015 p 0 0297 Leiteretal DiabObesMetab2011 13 615 28 differencevsstatinalone n304333947012783130443397701378322342246744615238 依折麦布单药或与他汀联合均可明显降低糖尿病患者的LDL C和sdLDL 多中心 随机 开放标签临床研究 观察依折麦布10mg 辛伐他汀20mg或两药联合治疗6周对T2DM患者血脂的影响 共40例T2DM患者完成试验 Atherosclerosis220 2012 189 193 依折麦布改善糖尿病患者血脂和血糖 开放标签研究 研究对象为21例经饮食 运动或他汀治疗3个月以上血脂水平仍未达标的糖尿病患者 接受依折麦布治疗12周 CurrTherResClinExp 2010 71 252 258 依折麦布显著改善高脂高糖负荷后糖 脂代谢异常 JournalofCardiology2012 60 395 400 EZE治疗前 EZE治疗后 Bonferronit test p 0 05 p 0 01 p 0 001 pairedt test p 0 05 p 0 01 p 0 001 依折麦布改善MS患者中心性肥胖和胰岛素抵抗 EurJClinInvest2012 42 12 1287 1294 78例门诊MS患者随机接受依折麦布治疗6个月 采用CT扫描评估内脏脂肪的变化 AmJPhysiolEndocrinolMetab2009 297 E1030 E1038 依折麦布改善肝脏IR的可能机制 aP 0 001 与标准治疗组相比 FlegJLetal JAmCollCardiol 2008 52 JAmCollCardiol 2008 52 2198 205 CIMT mm a a SANDS研究 T2DM积极降脂治疗延缓CIMT进展 P 0 001 风险比 95 CI 安慰剂 依折麦布 辛伐他汀 依折麦布 辛伐他汀更优 安慰剂更优 n 4620 n 4650 糖尿病 无糖尿病 333 3596 9 3 385 3580 10 8 有糖尿病 193 1054 18 3 234 1040 22 5 所有人群 526 4650 11 3 619 4620 13 4 0 83 0 74 0 94 p 0 0021 1 0 1 2 1 4 0 8 0 6 SHARP研究中23 伴有糖尿病患者获益更多 在糖尿病史方面无显著异质性 p 0 45 0 78 0 64 0 94 0 86 0 74 0 99 伴有糖尿病的CKD患者主要动脉粥样硬化事件减少22 Lancet2011 377 2181 2192 SHARP研究中依折麦布 他汀具有良好的耐受性 Lancet2011 377 2181 2192 小结 糖尿病是AS的高危人群糖尿病合并血脂紊乱的发生率高血脂紊乱会增加DM患者心血管的发病和死亡 DM首次心梗死亡率高 积极控制血脂紊乱可以有效地减少心血管事件发生的危险性大型临床试验证明他汀降低T2DM伴血脂异常者的心血管事件 但其与新发糖尿病的关系也日益受到关注低剂量他汀与依