卓乐定药理学特征与临床应用

卓乐定的药理学特征与临床应用 齐拉西酮 卓乐定 的受体药理学和药代动力学特征 齐拉西酮的受体药理学特征 独特的受体作用机制 5 HT2A 强效拮抗 D2 强效拮抗 5 HT2C 强效拮抗 5 HT1D 强效拮抗 a1 中等程度拮抗 5 HT1A 强效激动 H1 中等程度拮抗 Invitrofindingsmaynotcorrelatewithclinicalresults ZornSHetal InteractiveMonoaminergicBrainDisorders 1999 377 393 对M1 胆碱能受体的亲和力可以忽略 对认知功能影响小对5 HT和NE再摄取有中等程度抑制 可能与抗抑郁作用有关 药理学研究 可能与抗抑郁作用有关 可能与抗精神病作用和改善认知功能有关 可能与抗抑郁 抗焦虑和改善认知功能有关 与控制阳性症状有关 可能与抗精神病作用 减少EPS有关 与单纯D2受体拮抗相比 齐拉西酮与其他非典型抗精神药物受体药理学特征的差异 ZornSH etal In PalomoT etal eds InteractiveMonoaminergicBrainDisorders 1999 377 393 SchmidtAW etal EurJPharmacol 2001 425 197 201 药理学研究 对M1 胆碱受体亲和力可忽略对5 HT和NE再摄取有中度亲和力 齐拉西酮药物代谢动力学参数 TandonR BrJClinPharmacol2000 49 suppl1 1S 3S SummaryofProductCharacteristics Dataonfile PfizerInc 20mg 进食状态下 齐拉西酮血浆蛋白结合率 99 药代动力学 给药12小时后齐拉西酮血浆浓度与D2受体结合百分比 抗精神病效用 D2受体结合率百分比 非典型抗精神病药发挥临床有效作用时 D2受体结合率大约为60 80 D2受体结合率为60 时 口服齐拉西酮的剂量是120mg 天 齐拉西酮血浆浓度 ng mL 药代动力学 AdaptedfromMamoDetal AmJPsychiatry2004 161 818 825 齐拉西酮 卓乐定 的剂量选择 齐拉西酮 在急性精神分裂症患者中120 160mg 天的剂量有更好的疗效 BPRS总分 相对基线的平均变化 作用大小 P 0 036 n 335 n 220 精神分裂症患者中的合并 短期 固定剂量 安慰剂对照研究 作用大小 Cohen sd 齐拉西酮 安慰剂 合并SD 作用大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度 BPRS BriefPsychiatricRatingScale P 0 01 P 0 001 MasandPetal CNSSpectrums2005 10 suppl17 1 19 齐拉西酮起始剂量更高依从性更好 40 79mg day n 413 研究终点时坚持服药的患者比例 80 119mg day n 356 120 160mg day n 289 6 monthretrospectivestudyofaUSpharmacyclaimsdatabaseJoyceATetal SchizophrRes2006 83 285 292 P 0 012 齐拉西酮的起始剂量 Dosing 6 monthretrospectiveclaimsdatabase 6个月坚持治疗的患者比例 齐拉西酮与食物同服生物利用度增加1倍 剂量 mg AUC ng h mL 空腹药代动力学及食物的影响 Study006 Ziprasidonewasadministeredwithastandardmeal 800calorieswith400caloriesfromfat Dataonfile PfizerInc 齐拉西酮剂量滴定时间表 与食物同服 每天2次 1 2天 3天 80mg day 可以增加到120 160mg 天 齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的靶剂量为120 160mg 天 药代动力学研究表明在与食物同服时 齐拉西酮的生物利用度可以增加到100 产品特性概要DataonFile PfizerInc 起始剂量80mg 天每天2次 与食物同服可以最早在第三天调整到最大剂量160mg 天可以与地西泮和劳拉西泮同服肾脏损害和轻到中度肝功能损害无需调整剂量 剂量研究 齐拉西酮 卓乐定 治疗精神分裂症的疗效 P NS 齐拉西酮1周即能显效 疗效与奥氮平相当 相对基线平均变化 LOCF BPRS总分 齐拉西酮vs奥氮平 6周随机 双盲 多中心研究 急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者 周 P 0 01vsolanzapine LOCF Lastobservationcarriedforward SimpsonGM etal AmJPsychiatry 2004 161 1837 1847 齐拉西酮疗效持久 与奥氮平相当 BPRS总分变化 LOCF Lastobservationcarriedforward ZiprasidonevsolanzapineP NSatendpoint Primaryefficacyassessment SimpsonGM etal AmJPsychiatry 2005 162 1535 1538 齐拉西酮vs奥氮平 6个月延展研究 相对基线的平均变化 LOCF 6 周急性期研究 6 月延展期研究 奥氮平 奥氮平 齐拉西酮 齐拉西酮 N 125 N 126 N 50 N 57 11 4 11 8 18 6 20 5 齐拉西酮持久控制阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当 齐拉西酮vs氟哌啶醇 6个月前瞻性 随机 双盲 多中心研究 慢性稳定性精神分裂症患者 HirschSR etal JClinPsychiatry 2002 63 516 523 Dataonfile PfizerInc 28 16 6 3 时间 周 齐拉西酮 n 110 氟哌啶醇 n 117 较基线的变化 可评估患者 BPRSd核心症状评分 P NS Meanchangefrombaseline LOCF 周 齐拉西酮改善阴性症状 1周即有显效 齐拉西酮vs安慰剂 6周研究 多中心 随机双盲安慰剂对照 慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者 PANSS阴性亚量表评分 P 0 05 P 0 001vsplaceboLOCF Lastobservationcarriedforward DanielDG etal Neuropsychopharmacology 1999 20 491 505 齐拉西酮有效改善精分患者抑郁症状 基线MADRS评分 14的患者 P 0 05vsplacebo Associatedwithschizophrenia DanielDG etal Neuropsychopharmacology 1999 20 491 505 与基线相比MADRS评分的变化 第6周时 齐拉西酮vs安慰剂 6周研究 多中心 随机双盲安慰剂对照 慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者 160mg day与安慰剂比有显著差异 周 与基线相比的变化 齐拉西酮有效改善患者认知功能 1周即有显效 PANSSCognitionSubscale P 0 05 P 0 01vsbaseline DanielDG etal Neuropsychopharmacology 1999 20 491 505 Dataonfile PfizerInc 齐拉西酮vs安慰剂 6周研究 多中心 随机双盲安慰剂对照 慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者 换用齐拉西酮后能显著改善患者认知功能 齐拉西酮换药研究 CognitiveBatteryGlobalScore Meanchangewith95 Clat6weeks P 0 05 HarveyPD etal SchizophrRes 2004 66 101 113 从奥氮平换 n 36 从利培酮换 n 23 与基线相比认知功能总分变化 从传统药物换 n 46 齐拉西酮改善所有精神病理学指标及疾病严重程度疗效与氯氮平相当 PANSS总分 齐拉西酮治疗其他药物无效 不能耐受的精神分裂症患者 18周双盲对照 多中心研究 MOZART研究 CGI S SacchettiEetal APA May2006 周 周 平均分数 平均分数 齐拉西酮 齐拉西酮 氯氮平 氯氮平 齐拉西酮80 160mg d氯氮平250 600mg d 齐拉西酮有效减少复发 P 0 01 P 0 001治疗1年时和安慰剂比较 Overalllog rankPvalue 0 0001 AratoM etal IntClinPsychopharmacol 2002 17 207 215 齐拉西酮vs安慰剂 ZEUS 为期1年预防复发的随机 双盲对照研究 慢性精神分裂症患者 齐拉西酮 卓乐定 的安全性和耐受性 齐拉西酮不良事件发生率低 齐拉西酮治疗急性精神分裂症 固定剂量 安慰剂对照研究 RespiratorydisorderdescribedcoryzalsymptomsnotnasalstuffinessTreatment emergentadverseeventsoccurringin 5 ofpatientsonziprasidoneandmorefrequentthanplaceboin4 and6 week fixed dosetrialsTandonetal JSerotoninRes1997 4 159 177 安全性和耐受性良好 EPS和静坐不能发生率很低 齐拉西酮vs安慰剂 6周研究 LOCF Lastobservationcarriedforward DanielDG etal Neuropsychopharmacology 1999 20 491 505 Dataonfile PfizerInc NewYork NY 与基线相比平均变化 ITTLOCF nobenztropine allpatients no blocker EPS Akathisia CATIE研究显示齐拉西酮不影响催乳素水平 CATIE研究 Fastingresults note nonfastingresultswerenotexcluded ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway LiebermanJAetal NEnglJMed2005 353 1209 1223 2 StroupTSetal AmJPsychiatry2006 163 611 622 3 McEvoyJPetal AmJPsychiatry2006 163 600 610 MeanChangeFromBaseline mg dL 齐拉西酮 利培酮 喹硫平 奥氮平 奋乃静 N 212 N 286 N 268 N 262 N 143 Phase11 换用齐拉西酮后泌乳素水平下降 6周泌乳素的平均变化 从奥氮平换用齐拉西酮 n 92 从传统抗精神病药换用齐拉西酮 n 81 从利培酮换用齐拉西酮 n 50 泌乳素的平均变化 ng mL 齐拉西酮 换药研究 与基线相比 P 0 01 P 0 0001WeidenPJ etal JClinPsychopharmacol 2003 23 595 600 Dataonfile PfizerInc CATIE研究 齐拉西酮不增加体重 LiebermanJAetal NEnglJMed2005 353 1209 1223 CATIE研究 MeanChangeFromBaseline lb mo Ziprasidone Risperidone Quetiapine Olanzapine Perphenazine N 261 N 336 N 337 N 341 N 185 Phase11 6个月时与基线比较的平均变化 磅 奥氮平 齐拉西酮 齐拉西酮对体重的影响显著优于奥氮平 体重 磅 N 55 N 71 与奥氮平比较的6个月延展研究 安全性和耐受性 与基线相比P 0 05 组间比较P 0 001SimpsonGM etal AmJPsychiatry 2005 162 1535 1538 空腹胰岛素 空腹血脂 Medianchangefrombaselineat6months U mL 总胆固醇 低密度脂蛋白 Medianchangefrombaselineat6months mg dL 齐拉西酮对血脂和胰岛素影响小 显著优于奥氮平 齐拉西酮 N 55 奥氮平 N 71 与基线相比P 0 05 组间比较P 0 001SimpsonGM etal AmJPsychiatry 2005 162 1535 1538 与奥氮平比较的6个月延展研究 安全性和耐受性 CATIE研究 齐拉西酮不升高甘油三酯水平 Fastingresults note nonfastingresultswerenotexcluded ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway LiebermanJAetal NEnglJMed2005 353 1209 1223 2 StroupTSetal AmJPsychiatry2006 163 611 622 3 McEvoyJPetal AmJPsychiatry2006 163 600 610 CATIE研究 Phase11 MeanChangeFromBaseline mg dL Ziprasidone Risperidone Quetiapine Olanzapine Perphenazine N 212 N 286 N 268 N 262 N 143 CATIE研究 齐拉西酮不升高总胆固醇水平 Fastingresults note nonfastingresultswerenotexcluded ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway LiebermanJAetal NEnglJMed2005 353 1209 1223 2 StroupTSetal AmJPsychiatry2006 163 611 622 3 McEvoyJPetal AmJPsychiatry2006 163 600 610 CATIE研究 MeanChangeFromBaseline mg dL Ziprasidone Risperidone Quetiapine Olanzapine Perphenazine N 212 N 286 N 268 N 262 N 143 Phase11 CATIE研究 齐拉西酮对血糖水平影响小 Fastingresults note nonfastingresultswerenotexcluded ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway LiebermanJAetal NEnglJMed2005 353 1209 1223 2 StroupTSetal AmJPsychiatry2006 163 611 622 3 McEvoyJPetal AmJPsychiatry2006 163 600 610 CATIE研究 MeanChangeFromBaseline mg dL Ziprasidone Risperidone Quetiapine Olanzapine Perphenazine N 212 N 286 N 268 N 262 N 143 Phase11 CATIE研究中 齐拉西酮是唯一一个能改善4项代谢指标的非典型抗精分药 Ziprasidonewastheonlystudydrugassociatedwithimprovementineachofthesemetabolicvariables LiebermanJAetal NEnglJMed2005 353 1209 1223 ADA APA共识齐拉西酮对代谢的不良影响小 Pro