多发性骨髓瘤贫血治疗

1 多发性骨髓瘤贫血的研究进展 2014 11 22 2 主要内容 ClinicalManifestationsofSymptomaticMultipleMyeloma Renalcompromise 30 M protein Bonepain 75 to80 Neuropathy 33 Hypercalcemia 15 to20 Immunedeficiency Anemia 70 Lyticlesions 70 Infection 15 Marrowinfiltration Destructionofbone Adaptedfrom HoffmanR Hematology BasicPrinciplesandPractice 5thedition 2008 RopperAH NEnglJMed 1998 338 1601 1607 RajkumarSV CurrProblCancer 2009 33 7 64 IMFupdate2003 4 MM的临床表现 NCCN 多发性骨髓瘤指南 2014版 呕吐 乏力 意识模糊多尿或便秘 骨质疏松溶骨性破坏和骨折骨痛为早期主要症状 轻链管型肾病蛋白尿肌酐清除率下降 单纯正细胞正色素性贫血少数合并白细胞减少 或 血小板减少 血钙增高 贫血 骨质病变 肾功能损害 主要临床表现CRAB 中国多发性骨髓瘤诊治指南 2013年修订 中华内科杂志 2013 52 9 791 795 注 其他临床表现还有 如感染 免疫力低下引起 和高粘滞综合征 等 5 MM的检测及诊断 NCCN 多发性骨髓瘤指南 2014版 孤立性浆细胞瘤 冒烟型 无症状性 MM 活动型 症状性 MM 血液检查生化检查骨骼检查 等 血清M 蛋白IgG IgA 30g L 24h轻链 1g和 或骨髓克隆性浆细胞 10 无相关器官或组织受损或症状 无终末器官受损 包括骨受损 符合以下一项或多项 血钙升高 11 5mg dL 2 65mmol L 肾功能不全 肌酐 2mg dL 177 mol L或更高 贫血 Hb1处骨病变 MRI 浆细胞 60 FLC比 100 初始诊断检查 白蛋白低者需要校正 单纯正细胞正色素性贫血常不伴有血小板减少 贫血 2014EMN EngelhardtM etal Haematologica 2014 99 2 232 42 7 PETHEMA Longtimefollow up Foncationalcure Martinez LopezJ etal Blood 2011 118 529 534 0 7 0 5 0 2 0 0 PFS 0 1 0 4 0 3 0 6 0 9 0 8 1 0 5 10 15 20 YrsFromTransplantation P 00001 CR n 84 nCR n 66 VGPR n 54 PR n 114 SD n 12 PD n 14 0 7 0 5 0 2 0 0 OS 0 1 0 4 0 3 0 6 0 9 0 8 1 0 5 10 15 20 YrsFromTransplantation P 00001 8 主要内容 9 MM患者的贫血形势严峻 其他临床症状的发生率 高钙血症 30 肾功能不全 25 骨病 70 随着疾病进展 几乎所有患者最终出现贫血 约45 90 患者在化疗疗程中需要输血 SmithD etal BMJ 2013Jun26 346 f3863 KatodritouE etal CancerTreatRev 2009Dec 35 8 738 43 MM贫血机制 一 引起MM贫血的原因是多方面的 一 主要与骨髓瘤相关的多种细胞因子有关如 IL 1 TNF TGF 及IFN使促红素 EPO 产生不足及红系组细胞数量减少 二 部分MM病人肾功能不全而使EPO生成不足三 骨髓瘤细胞本身也可通过影响正常的红细胞的生成引起贫血通过细胞间的接触及Fas Fas L的相互作用诱导红系祖细胞的凋亡引起贫血 MM贫血的机制 二 其它机制主要包括 化疗的毒副作用铁利用障碍 功能性缺铁 叶酸缺乏红细胞寿命的缩短由M蛋白引起的血浆容量的增加 稀释性贫血 上述因素的综合作用使得MM病人的平均Hb 100g L 约25 的病人低于85g L 12 13 欧洲癌症贫血调查 ECAS 2360例骨髓瘤患者和淋巴瘤患者患者的贫血数据显示 MM患者贫血治疗的重要选择 KatodritouE etal CancerTreatRev 2009Dec 35 8 738 43 Birgeg rdG etal EuropeanJHaematol2006 77 378 86 数据还显示 患者在Hb为9 5g dL开始使用EPO 8 2g dL开始输血 贫血治疗方式及患者使用比例 患者使用比例 输血治疗 1国际单位红细胞 200 250mg铁患者接受20u血液输注治疗后 铁的摄入量可达到4 5g 血清铁蛋白 1000 g L EPO使用 EPO使用获益 初期使用epo10000U tiw或40000U qw 如4周内Hb上升不足1g dl 则上调剂量至20000U tiw或60000U qw 19 癌症患者使用EPO的用法推荐 NCCNGuidelineforCancer andChemotherapy InducedAnemiaVersion3 2014 20 EPO治疗恶性血液病贫血 试验设计 随机双盲 安慰剂对照临床试验输血临界值 Hb 8 5g dL主要终点 治疗5周 16周时的输血率次要终点 应答率 QOL较基线的变化 FACT量表 MM 117例NHL 106例CLL 126例 OsterborgA etal JClinOncol 2002May15 20 10 2486 94 治疗前6周Hb较基线上升2g dL且无需输血早期无应答 Hb水平低于8 5g dL 或Hb水平比基线升高小于0 5g dL TSAT 25 者每周补静脉铁100mg 或每天口服补铁200 300mg 21 EPO组输血率显著低于安慰剂组 OsterborgA etal JClinOncol 2002May15 20 10 2486 94 MM亚组分析也有显著性 P 0 0001 不输血 P 0 0012 研究时间 周 22 EPO显著提高患者的生活质量 OsterborgA etal JClinOncol 2002May15 20 10 2486 94 两组生活质量问卷评分自基线的增加情况 Fact An评分 P 0 05 P 0 05 23 大剂量EPO治疗MM贫血的疗效研究 赵莹 李娟 等 国际输血及血液学杂志 2007 30 4 305 308 试验设计 随机对照临床试验纳入患者 不论是初治或复治 血红蛋白 100g L评价指标 Hb的上升水平及生活质量变化 初治MM患者均采用VADM 长春新碱 比柔比星 地塞米松 马法兰 为首选化疗方案 复发 难治患者则采用沙利度胺联用化疗或FMD方案 氟达拉滨 米托蒽醌 地塞米松化疗 两组各有2例复发 难治患者接受万珂治疗 治疗期间Hb 70g L的有症状患者 可考虑输注浓缩红细胞治疗中若Hb 120g L 即停用EPO治疗 24 EPO显著升高Hb水平 赵莹 李娟 等 国际输血及血液学杂志 2007 30 4 305 308 P 0 017 P 0 021 P ns 治疗期间两组Hb水平上升情况 血红蛋白上升幅度 g dl 25 EPO组更多患者Hb上升 EPO组Hb上升 10g L的中位时间 21天 14 42天 EPO组Hb上升 20g L的中位时间 40天 28 87天 3个月后两组患者Hb上升患者比例 P 0 001 P 0 002 赵莹 李娟 等 国际输血及血液学杂志 2007 30 4 305 308 患者比例 26 主要内容 27 Ironisanessentialmicronutrient asitisrequiredforsatisfactoryerythropoieticfunction oxidativemetabolismandcellularimmuneresponseFora70kgman totalbodyironisabout3500mg 50mg kgbodyweight Redbloodcellhaemoglobin 65 2 300mg Musclefibres 10 inmyoglobin Othertissues inenzymesandcytochromes 350mg Remainingbodyironisstoredintheliver 200mg macrophagesofthereticuloendothelialsystem RES 500mg andbonemarrow 150mg IRON 28 29 30 31 输血显著降低MM患者生存率 输血严重影响患者生存率 HR1 786 1 368 2 333 P 0 0001 RichardsonP etal BrJHaematol 2011Apr 153 2 212 21 32 输血依赖对生存期的负面影响 33 输血造成免疫抑制 输血相关免疫抑制 TRIM 输血 单核 巨噬细胞系统负荷 前列腺素 PGE 增加 抑制IL 2生成 NK细胞功能下全 T细胞活性 B细胞产生的抗体 免疫抑制 CataJP etal BrJAnaesth 2013May 110 5 690 701 34 ESA不影响MM患者的疾病进展及生存率 两化疗组加与不加ESA 其TTP及OS均相似 ESA并不影响结果 RichardsonP etal BrJHaematol 2011Apr 153 2 212 21 35 EPO还提高肾损严重患者的生存期 BazR e