大肠癌防治演进与思考

大肠癌防治 立足历史展望未来 蔡三军教授 P XLD 2017 03 085ValidUntil2019 03 本资料仅代表个人观点 旨在促进学术信息的沟通和交流 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 仅供医疗卫生专业人士参考 恶性肿瘤和大肠癌发病率变化 世界大肠癌生存率现状 WHO2005 North America61 Japan57 Austrlian Newzeland54 WestE U NorthE U 46 LatinAmerica45 MiddleEast37 SouthAsia36 China32 EastE U 30 全球大肠癌5年生存情况 上海市大肠癌五年观察和相对生存率变化 1972 19762002 2006 OSRS观察相对 结肠27 230 3 48 8470 50 直肠25 828 6 51 6571 31 上海市疾控中心2016 上海与欧美国家大肠癌相对生存率比较 年代国家结肠癌RS直肠癌RS 2000 2007丹麦53 654 62000 2007芬兰61 260 12000 2007冰岛62 073 22000 2007挪威59 262 52000 2007瑞典61 160 82000 2007英格兰51 353 72003 2009美国65 467 72002 2006上海70 571 3 目前上海地区结直肠癌的5年RS已达到发达国家水平 我们面临的现状 恶性肿瘤发病率持续上升大肠癌的发病率持续上升大肠癌的死亡率持续高位大肠癌的生存率差距极大 大肠癌的发生途径 正常粘膜上皮 增生 息肉 腺瘤 早期癌 5 10年 进展癌 2 5年 级预防 级预防 级预防 美国结直肠癌发病 死亡率下降 死亡率下降 5年生存率上升 1975 2006年美国9地区标化死亡率和5年生存率变化情况数据来自SEER 发病率下降 美国CRC发病与死亡下降可能原因 级预防 生活方式的改变 35 级预防 结直肠癌筛查 53 2006年美国50 75岁人群中已有60 8 至少参加过一次筛查 级预防 更好的治疗 12 更好的药物 规范多学科治疗 减少大肠癌发病 提高生存率 级预防 改变生活方式减少高蛋白高脂肪 精细饮食减少腌炸 烟熏食物增加蔬菜 水果 粗粮减少吸烟 过量饮酒加强运动 减少肥胖适当应用钙 硒 阿司匹林 积极治疗癌前病变 减少大肠癌发生 减少大肠癌发病 提高生存率 级预防 积极宣传肠癌临床表现 及时就诊积极开展筛查普查 早期发现 最重要手段积极规范治疗大肠癌 较佳疗效 减少大肠癌发病 提高生存率 级预防 规范的执行治疗前诊断规范的进行治疗计划设计规范的进行多学科 个体化治疗规范的进行治疗后随访规范化社会心理关爱 国外大肠癌筛查历史 国内大肠癌筛查历史 结直肠癌 手术发展 结直肠癌 器械发展 操作平台 吻合器械 凝切设备 结直肠癌 理念发展 1877 2016 治疗目的的转变 根治 消除肿瘤 生活质量 提高 功能 保持 根治性切除肿瘤 大肠外科手术治疗模式的转变 大肠癌外科治疗展望 外科治疗的终极手术全系膜 D3手术外科手术需要个体化确定切除范围微创和快速康复是外科的二个方向外科治疗仍然是最重要的治疗手段外科进一步提高疗效的幅度不大治疗需要向多学科综合治疗发展 结直肠癌治疗药物发展史 Heidelberger首次合成FU及类似药物 1957 拓扑异构酶抑制剂 伊立替康治疗获批 第三代铂类 奥沙利铂获批治疗mCRC 1996 2004 FDA批准卡培他滨治疗mCRC及辅助治疗 2005 抗EGFR单抗 西妥昔单抗成为mCRC第一个批准的靶向治疗药物 抗血管生成 贝伐珠单抗获得批准用于mCRC治疗 另一抗EGFR单抗 帕妥木单抗批准治疗mCRC 2006 抗血管生成 阿柏西普批准二线治疗mCRC 2012 口服TKI瑞格非尼批准末线治疗mCRC 2013 抗VEGFR2单抗 雷莫卢单抗批准二线治疗mCRC 2014 TAS 102批准末线治疗mCRC 2015 结直肠癌辅助化疗的演变 荟萃分析显示辅助化疗有改善OS趋势 1957 1988 NSABPC 01 MOF辅助化疗方案证实OS获益 NSABPC 03及IMPACT研究 LV生化调节5 FU 增强后者疗效 1993 1998 INT0035研究显示5 FU联合左旋咪唑优于MOF INT0089 NCCTG研究 1999 2004 2005 2007 2011 1990 NSABPC 04 5 FU LV优于5 FU LV 左旋咪唑 左旋咪唑不必须 6个月和12个月辅助化疗等效 高剂量和低剂量LV等效 但前者毒性更大 MOSAIC研究证实 FOLFOX方案联合辅助治疗优于5 FU LV CALGB89803 PETACC 3及ACCORD02三项RCT研究均证实含伊立替康辅助治疗失败 NSABPC 07 奥沙利铂联合推注5 FU优于RoswellPark方案 X ACT研究 卡培他滨单药不劣于Mayoclinic方案 2007 09 2012 14 AVANT及NSABP C08研究 贝伐珠单抗辅助治疗无获益 INT0147及PETACC 8研究 西妥昔单抗辅助治疗无获益 转移性结直肠癌治疗方案演变 FU LV治疗mCRCOS 12 15个月 1957 1990s 含伊立替康的FOLFIRI IFL方案OS 15 18个月 Avf2107g研究 IFL 贝伐珠单抗OS 20 3个月 首次超过20个月 2004 2007 N9741研究证实FOLFOX方案OS 19 5个月 意大利GONO研究显示FOLFOXIRI三药联合OS 22 6个月 2008 2011 2013 2014 2015 2000 OPUS及CRYSTAL研究显示西妥昔单抗联合化疗优于单用化疗 NO16966研究显示贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案优于单用化疗 PRIME研究显示帕妥木单抗联合FOLFOX方案OS 23 9个月 FIRE3研究首次证实KRASwt患者OS 28 7个月 30个月 PRIME研究回顾性分析显示全RAS野生型患者OS达28 3个月 H2H比较BEV及CET的CALGB80405研究证实KRAS野生型患者OS近30个月 TRIBE研究亚组分析显示BEV FOLFOXIRI对BRAFmt患者获得19个月OS KEYNOTE 016研究发现MSI H的mCRC患者对PD 1抑制剂疗效显著 结直肠内科治疗现状和展望 结直肠药物的发展进入瓶颈期化疗药物有效性难以进一步提高 且无疗效预测标记物靶向药物治疗 免疫相关药物治疗结直肠癌分子分型较为复杂 临床指导价值不强根据分子分型及预后预测的药物应用和选择刚开始 1990s术后化放疗获益Norway研究Mayo NCCTGNSABP R02 2001术前放疗优于单纯手术瑞典研究荷兰研究 2005术前放疗化放疗优于术后化放疗德国CAO ARO AIO 94CR07 2006术前同步化放疗优于术前放疗EORTC22921FFCD9203 2010 2015术前化放疗奥沙利铂价值被质疑ACCORD STAR 01 NSABPR 04CAO ARO AIO 04PETACC 6 当前继续探索最佳的治疗策略FORWARCCinClareOpera 进展期直肠癌的放化疗演进 局部晚期直肠癌推荐治疗模式 同步放化疗Fubased T3 T4 AnyNAnyT N TME手术 辅助化疗5FU LV FOLFOX NCCN及ESMO指南推荐6个月围手术期辅助治疗 目前治疗模式的局限性 同步放化疗后完全缓解率低 pCR10 25 远处转移为治疗失败的主要原因 30 35 约50 的患者不能按计划完成6个月围手术期辅助治疗 ChemotherapyResearchandPracticeVolume2011 ArticleID839742 12pages 进展期直肠癌的发展方向 优效性方向 提高新辅助阶段剂量强度增加放疗剂量 增加同期化疗强度辅助化疗前移 延长手术间隔非劣效方向 下调剂量强度化放疗 放疗 化放疗 化疗 静脉给药 口服给药治疗价值的发展从降低复发 增加保肛向非手术治疗 TRG指导的辅助化疗发展 Gastroenterology2010138 6 2059 2072 散发型大肠癌的三大发生途径 遗传性与散发性MSI表型大肠癌的发生机制 AnnuRevPathol 2011 6479 507 Nature2012 487 7407 330 337VirchowsArch2016 469 125 134 大肠癌的分子分型演变 从TCGA分型到CMS分型 左 右半结肠癌的差异 从分子分型到疗效及预后 复旦大学肿瘤医院大肠癌五年生存率 大肠癌诊治的发展 现代外科手术治疗18世纪下半叶1990年以前外科治疗快速发展 独领风骚 探索