吗替麦考酚酯在风湿免疫与肾脏疾病临床应用

吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用 肾三病区 肾三病区 免疫抑制剂的发展及分类 乔国芬 娄建石主编 2010年第2版 药理学 第十七届国际器官移植大会 肾三病区 免疫抑制 糖皮质激素环磷酰胺硫唑嘌呤 雷帕霉素他克莫司吗替麦考酚酯 20 传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂 疗效经典确切价格便宜非特异性作用毒副作用明显 特异性作用疗效确切毒副作用较少价格较高 肾三病区 1896年 从青霉菌中分离20世纪60年代 作为抗肿瘤药物进行研究80年代 作为低毒的免疫抑制剂 尝试治疗自身免疫疾病90年代 麦考酚酸酯FDA获批 用于肾移植后抗排异治疗2000年以来 众多临床研究显示 对于多种自身免疫性疾病 尤其针对重度 难治 复发病例 或不能耐受传统免疫抑制剂的患者具有良好的临床疗效 新型免疫抑制剂 吗替麦考酚酯 国产MMF 高特异性抑制淋巴细胞增殖 系统不良反应少 肾三病区 霉酚酸酯 MMF 是霉酚酸 MPA 2 乙基酯类衍生物 MPA是MMF的活性代谢产物 可以非选择性 可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 IMPDH 该酶是鸟嘌呤核苷酸 GTP 从头合成的关键酶 活化的B T淋巴细胞依赖嘌呤的从头合成 其它细胞可通过补救途径 肾三病区 MMF能选择性抑制T B淋巴细胞增殖 抑制细胞毒T细胞生成 抑制B淋巴细胞生成抗体 MMF还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖转移至糖蛋白所需的GTP而下调粘附分子 P 选择素 E 选择素 抑制粘附分子与其配体结合 从而抑制白细胞与内皮粘附而穿过内皮层 又能抑制内皮细胞增生和血管生成作用 对血管炎性病变更有治疗作用 抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润 减轻肾损伤 肾三病区 吗替麦考酚酯的作用机理 高特异性抑制T B淋巴细胞的增殖抑制黏附分子的活性 从而减少淋巴细胞和单核细胞在炎症组织中的聚集抑制动脉平滑肌细胞 纤维母细胞和内皮细胞的增殖 Sintchaketal Immunopharmacology47 163 184 Resource AnthonyC Allisonetal Immunopharmacology47 2000 85 118 抑制免疫反应 减少免疫反应对自身组织的损伤 肾三病区 吗替麦考酚酯的高特异性作用 OrvisAK WessonSK BrezaTS etal Mycophenolatemofetilindermatology JAmAcadDermatol2009 60 183 99 陈朝生 新型免疫抑制剂麦考酚酯酸 中国新药与临床杂志2000 19 1 51 3 乔国芬 娄建石 主编 药理学 第2版 北京大学医学出版社2010 245 肾三病区 KDIGOClinicalPracticsGuidelinefortheCareofkidneyTransplantRecipients AmJTransplant2009 9 Suppl3 S15 吗替麦考酚酯 系统不良反应少 肾三病区 吗替麦考酚酯的不良反应 感染 大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染胃肠道症状骨髓抑制一过性肝酶升高 肾三病区 临床应用 风湿免疫 肾病 移植 肾三病区 风湿免疫疾病治疗的指南推荐 中华医学会风湿病学分会 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南 2010 推荐吗替麦考酚酯 MMF 治疗重型系统性红斑狼疮 SLE 常用剂量为1 2g dbid 中华医学会风湿病学分会 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南 中华风湿病学杂志2010 14 5 342 6 肾三病区 ACR 狼疮性肾炎筛查 治疗 管理指南 2012 III IV型LN治疗流程 治疗狼疮性肾炎 LN HahnBH McMahonMA WilkinsonA etal AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforscreening treatment andmanagementoflupusnephritis ArthritisCareRes2012 64 6 797 808 肾三病区 ACR 狼疮性肾炎筛查 治疗 管理指南 2012 V型LN治疗流程 无增殖改变伴肾性蛋白尿 3g 24h HahnBH McMahonMA WilkinsonA etal AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforscreening treatment andmanagementoflupusnephritis ArthritisCareRes2012 64 6 797 808 治疗狼疮性肾炎 LN 肾三病区 减少难治性SLE的疾病活动程度 21名接受过CTX AZA 甲氨蝶呤 MTX 治疗但疾病活动性尚未得到控制的SLE患者 接受MMF治疗 初始剂量为0 5g d 最大剂量可增至2g d 中位随访时间为14个月 KarimMY AlbaP CuadradoMJ etal Mycophemolatemofetilforsystemiclupuserythemastosusrefractorytootherimmunosuppressiveagents Rheumatology2002 41 876 82 肾三病区 降低LN的蛋白尿 13名CTX治疗后复发或抵抗的严重LN患者 接受MMF治疗 起始剂量为0 5 2g d 最大剂量可增至1 0 2 5g d 平均治疗时间为12 9个月 P 0 05 vs MMF组治疗前 P 0 05 vs 对照组治疗后 DooleyMA CosioFG NachmanPH etal MycophenolatemofetilTherapyinLupusNephritis ClinicalObservations JAmSocNephrol1999 10 833 9 肾三病区 改善复杂性类风湿性关节炎 RA 的症状 75名RA活动期患者 随机分为两组 治疗组接受MMF1 5g d 泼尼松10mg d治疗 对照组接受淀粉赋形剂 泼尼松10mg d治疗 治疗3周 试验前后分别检测血清中类风湿因子 RF 等指标 薛国菊 适燕笙 霉酚酸酯治疗类风湿关节炎临床疗效分析 中国医院药学杂志2005 25 11 1053 4 肾三病区 肾小球肾炎临床实践指南 2012 推荐吗替麦考酚酯 MMF 治疗多种肾脏疾病 KidneyDisease ImprovingGlobalOutcomes KDIGO GlomerulonephritisWorkGroup KDIGOClinicalPracticeGuidelineforGlomerulonephritis KidneyIntSuppl2012 2 139 274 肾三病区 推荐吗替麦考酚酯 MMF 治疗多种肾脏疾病 KidneyDisease ImprovingGlobalOutcomes KDIGO GlomerulonephritisWorkGroup KDIGOClinicalPracticeGuidelineforGlomerulonephritis KidneyIntSuppl2012 2 139 274 肾小球肾炎临床实践指南 2012 肾三病区 有效缓解多种类型肾病综合征 前瞻性 多中心的临床观察 难治性肾病综合征患者 微小病变型或系膜增生性 n 19 接受MMF和泼尼松联合治疗 起始剂量 MMF1 2g d 泼尼松20 60mg d 逐渐减量 治疗6个月 ZhaoM ChenX ChenY etal ClinicalobservationsofMycophenolatemofetiltherapyinrefractoryprimarynephroticsyndrome Nephrology Carlton 2003 8 3 105 9 肾三病区 有效缓解多种类型肾病综合征 前瞻性 随机 对照 开放性研究 20名膜性肾病的肾病综合征患者分别接受MMF 泼尼松 n 11 或改良ponticelli 甲强龙 苯丁酸氮芥n 9 方案治疗 治疗6个月 随访15个月 ChanTM LinAW TangSC etal ProspectivecontrolledstudyonMycophenolatemofetilandprednisoloneinthetreatmentofmembranousnephropathywithnephroticsyndrome Nephrology Carlton 2007 12 6 576 81 肾三病区 显著降低IgA肾病的持续性蛋白尿 前瞻性 随机 对照研究 40名IgA肾病持续性蛋白尿 1g 24h 接受RAS系统阻滞剂的患者 随机分为两组 分别接受常规治疗或在常规治疗基础上加用MMF治疗24周 随访72周 TangS LeungJC ChanLY etal MycophenolatemofetilalleviatespersistentproteinuriainIgAnephropathy KidneyInt2005 68 2 802 12 肾三病区 更高的LN缓解率 一项为期24周开放标签的非劣性研究 比较口服MMF 起始剂量1g d 增至3g d n 71 与静滴CTX 0 5g m2增至1g m2 n 69 诱导治疗活性LN的疗效 P 0 01 GelberAC Christopher StineL FineDM SequentialTherapiesforProliferativeLupusNephritis NEnglJMed 2004 350 10 971 980 肾三病区 小结 临床疗效得到国内外权威指南推荐高特异性移植淋巴细胞增殖 系统不良反应少尤其针对重度 难治 复发病例及糖皮质激素或环磷酰胺不能耐受或无效的患者可作为首选方案 肾三病区 目前国内处关于此药的生产情况 从2003年截止到2011年5月 国家药监局共对吗替麦考酚酯剂型批文46条 其中分散片批文15条 普通片剂3条 胶囊剂9条 注射剂8条 干混悬液1条 涉及27家生产企业 详见表一 其中中美华东的剂型最全 分别有分散片 胶囊剂 普通片剂等三种剂型 在医院实行一品双规的情况下 剂型越多越有优势 另外上海罗氏 湖南华纳大药房 华北制药 浙江海正 浙江尖峰 国药川抗等6家企业分别有两种剂型 双鹭药业等20家企业有一种剂型 肾三病区 上海罗氏吗替麦考酚酯 商品名 骁悉 于2003年在中国上市 也是第一家在中国上市吗替麦考酚酯的厂家 此后一直牢牢占据吗替麦考酚酯市场的领先地位 2005年国内中美华东首仿成功 以外企三分之二的价格逐步侵蚀上海罗氏市场 随着越来越多的厂家进入 市场竞争加剧 价格从369到800多元不等 早期生国产高仿的疗效参此不齐 明显不如进口的或不如上海罗氏的好 近年来生产工艺的不断提升 治疗效果也水涨船高 肾三病区 KBNMMF分散片三批产品 080932 080934和080936 与原研参照品在不同pH值溶出介质中的溶出度比较 其f2值大于50 可认为KBN产MMF分散片与原研药的体外溶出行为相似 KBN吗替麦考酚酯 溶出行为与原研参照品相似 PH4 5溶出介质 PH6 8溶出介质 Dateonfile 杜小莉 李大魁 朱珠 生物等效性评价方法的进展 中国临床药理学杂志2000 16 220 4 肾三病区 吸收 代谢 达峰浓度和达峰时间与原研参照品生物等效 24名健康志愿者按身高和体重相近原则 3 3拉丁方试验设计 交叉口服不同规格的试验制剂吗MMF分散片 KBN产 和原研参照品 上海罗氏制药有限公司产 剂间间隔为1周 剂量均为1g 用RP HPLC法测定血清中麦考酚酸药物浓度 注 各国普遍采用药时曲线下面积 AUC 峰浓度 Cmax 和达峰时间 Tmax 为参数的比较来评价药物间的生物等效性3 AUC 0 8h AUC 0 48h Dateonfile 杜小莉 李大魁 朱珠 生物等效性评价方法的进展 中国临床药理学杂志2000 16 220 4 肾三病区 生产和质量控制执行FDA标准