缓释、控释制剂

缓释 控释制剂 基本定义 1 缓释制剂指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂 一般为一级释药过程 2 控释制剂指药物在预定时间内 以预定速度恒定释放 使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂 广义 控释制剂包括控制释药速度 方向和时间 靶向制剂 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴 狭义 在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 中国药典缓释制剂 缓慢地非恒速释放 给药频率 控释制剂 缓慢地恒速或接近恒速释放 给药频率 血浓平稳 分类 骨架型 药物以分子或微晶 微粒的形式均匀分散在各种载体材料中贮库型 药物被包裹在高分子聚合物膜内渗透泵型 是由药物 半透膜材料 渗透压活性物质和推动剂等组成的 以渗透压作为释药能源的控释片 释药原理 一 溶出原理 药物的释放受溶出速度的限制 溶出速度慢的药物显示缓释性质 通过减小药物的溶解度 增大药物的粒径 以降低药物的溶出速度 达到长效作用 1 制成溶解度小的盐或酯如青霉素普鲁卡因盐 睾丸素丙酯2 与高分子化合物生成难溶性盐3 控制粒子大小减小药物的表面积溶出速度减慢 二 扩散原理 药物 溶解成溶液 从制剂中扩散出来进入体液释药受扩散速率控制1 包衣2 制成微囊3 制成不溶性骨架片剂4 增加粘度以减少扩散速度5 制成植入剂6 制成乳剂 三 溶蚀与扩散 溶出结合 某些骨架型制剂 如生物溶蚀型骨架系统 亲水凝胶骨架系统 不仅药物可从骨架中扩散出来 而且骨架本身也处于溶蚀的过程 当聚合物溶解时 药物扩散的路径长度改变 这一复杂性则形成移动界面扩散系统 四 渗透压原理 当片剂与水接触后 水即通过半渗透膜进入片芯 使药物溶解成为饱和溶液 由于渗透压的差别 药物饱和溶液由细孔持续流出 其量与渗透进的水量相等 直到片芯内的药物溶解完全为止 半渗透膜 水不溶性聚合物CA EC EVA等包衣 水溶性药物 水溶性聚合物 电解质等 激光打孔 加入致孔剂 单室 五 离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂 其聚合物链的重复单元上含有成盐基团 药物可结合于树脂上 当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时 通过交换将药物游离释放出来 树脂 药物 X 树脂 X 药物 缓释 控释制剂的优点 1 降低给药频率普通制剂一般需每天多次给药 因此常会造成漏服药现象 一些患者甚至还会擅自改变给药方案 从而达不到预期的治疗目的 而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量 且能在较长时间内保持有效的血药浓度 因此为了达到方便用药 提高患者的顺应性 开发每日一次给药的缓释或控释品种是今后的重要趋势 特别适用于长期服药的慢性病患者 如心血管疾病 心绞痛 高血压 哮喘等 地尔硫卓 茶碱 硝苯地平 非洛地平 酮洛芬 伪麻黄碱 硝酸异山梨酯 氯苯那敏 萘普生 曲马多 双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品或专利 2 方便给药 提高患者的顺应性缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点 如减少用药次数 随着缓释制剂给药频率的降低 患者漏药的现象很少发生 同时也方便了患者的白天和夜间用药 3 吸收完全 提高药物疗效普通药物制剂血药浓度处于 波谷 时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效 缓释制剂在一定程度上避免了 峰谷现象 且与普通制剂相比 药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长 吸收较为完全 因此具有较高的生物利用度 从而起到增加药物疗效的作用 4 减少血药浓度波动普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较大的峰谷波动现象 而缓释 控释制剂可以通过控制药物的释放速率 大大减少血药浓度波动的情况 使人体获得平稳的有效治疗血药浓度 保证药物的治疗效果 使疗效 剂量最佳化 5 降低毒副作用普通制剂血药浓度处于 波峰 时 可能会高于药物的 最小中毒浓度 因此容易产生不良反应甚至中毒 而缓释制剂克服了这一点 降低了药物的毒副作用 提高了用药的安全性 另外 一些缓释制剂具有局部定位作用 在提高局部治疗效果的同时 还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用 6 降低药物对胃肠道的刺激普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出 对胃肠产生较大的刺激作用 若制成缓释制剂则可降低药物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激 如普通的阿司匹林片在体内水解成水杨酸后对胃肠道黏膜有刺激作用 而将其制成缓释片后 药物缓慢释放 在很大程度上课缓解其对胃肠道黏膜的刺激性 7 全程治疗费用降低虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高 但从全程治疗花费上看 缓释制剂具有一定优越性 这主要是基于其疗效的提高 毒副作用的减少以及陪护人员护理时间的缩短等多种原因 缓释 控释制剂的缺点 1 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低 如果遇到某种特殊情况 往往不能立刻停止治疗 有些国家增加缓释制剂品种的规格 可缓解这种缺点 如硝苯地平有20 30 40 60mg等规格 2 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计 当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时 不能灵活调节给药方案 3 制备缓释 控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵 4 制备工艺稍有不慎 药物的释放速度就难以符合设计要求 甚至出现药物的突释现象 产生毒性反应 5 缓控释制剂的释药速率相对较慢 因此药物起效也相对较慢 缓释 控释制剂应用中的误区 1 服用次数过多临床用药调查表明 用药次数过多的差错率最高 占据品种的60 以上 虽然药品说明书已标明药品的半衰期 但患者使用时仍按普通药物的用法 如非洛地平缓释片半衰期为25h 每日早晨服用1次即可 而有些人每天用2次或3次 使用次数过多 血药浓度过高 会使不良反应增加 而缓 控释制剂的价格都比普通片贵 无形中使患者的治疗费用增加 2 服用次数过少用药次数不够 药物的血药浓度维持在较低的水平 达不到应有的疗效 如茶碱缓释片 每天服用1次 就不能有效地防治夜间哮喘的发作 3 剂量突释具有缓释作用的药物一般比常规剂量大2 4倍 因此若药物释放控制不合理很容易造成血药浓度过高从而导致患者中毒 有几种情况可导致剂量突释 一是制剂工艺不合格 没有达到规定的释放速率标准 二种情况是服药方法不当 比如在咀嚼或辗碎后服用 另外一种可造成剂量突释的因素最常见但也容易被人忽略 即进食 自1985年Hendeles等发现高脂饮食引起茶碱缓释胶囊 Theo 24 剂量突释而使病人中毒后 大量有关学者开始重视食物对缓控释制剂吸收