ICU患者免疫平衡—挑战与对策

ICU患者的免疫平衡 挑战与对策 一 免疫学基础 一 对免疫的认识机体识别和清除抗原性物质 以维护机体内环境相对稳定所发生的一系列反应 免疫系统的组成中枢淋巴器官 骨髓 胸腺外周淋巴器官 脾 淋巴结 粘膜相关淋巴组织免疫活性细胞 淋巴系 T B K 髓系细胞等体液免疫物质 免疫球蛋白 淋巴因子 补体 溶菌酶等 二 抗传染性免疫的发生发展细菌或病毒的致病性 侵袭力 毒力 细菌的数量和定位 机体自身的免疫力 早期免疫学是在与传染病斗争中发展起来的 从抗传染性免疫 研究免疫性疾病 从免疫生理到免疫病理 危重病领域免疫相关问题 反复感染 严重脓毒血症 三 免疫的基本功能 从免疫生理到免疫病理 免疫也和其他事物一样 具有两重性 免疫不但能保护机体 防治疾病 也能损害机体 引起疾病 对机体的利与害需依据监测结果 予以平衡 四 影响免疫的因素 1 内在因素 遗传 种系 个体差异与免疫缺陷 年龄 新生儿 老年人生理特点 神经 内分泌激素 精神情绪 激素 皮质激素 ACTH 甲状激素 糖尿病 营养 2 外在因素自然环境 电离辐射 社会因素 ICU特殊环境因素1 疾病本身 休克及严重创伤打击带来的低下因素 感染及中枢损伤带来的调节紊乱 2 治疗环境及手段的影响 疾病威胁及重症环境带来的持续应激因素 介入治疗破坏非特异性天然屏障 3 特殊对象 老年患者是重症病人的主要群体 严重感染 脓毒血症是主要收治病种 二 ICU里的所见所闻 ICU内重症患者存在身体 心理的恶性刺激因素 因而神经 内分泌 免疫功能紊乱现象普遍 生理自卫反应能力降低 非特异性免疫功能和细胞免疫功能多低下 自稳态水平不足 尤其老年患者易出现反复肺部感染 心肺功能负担重 代偿不全等问题 免疫低下 细菌反复入侵免疫紊乱 免疫病理损害 免疫攻击 炎症坏死病变 细胞损害 自身稳定丧失 自体免疫病变 病例1 患者男性 86岁 间断咳痰十天 纳差伴精神差一周入我院消化内科 X片提示右下肺炎 该科继续以 胃肠功能紊乱 给予奥美拉唑及对症补液等支持处理 入科第三日痰多且不易咳出 SPO2下降至40 70 伴意识不清转ICU 查体 T 38 P 130次 分 R 30次 分 BP 70 40mmHg 双肺呼吸音粗 广泛痰鸣音 肠鸣音弱 动脉血气PH7 32 PCO22 71kpa PO25 78kpa BE 19 8 诊断1 呼吸功能衰竭 2 肺部感染 3 循环功能不全 4 胃肠功能不全 5 代谢性酸中毒 立即予以气管插管 呼吸机辅助支持 抗感染 容量支持 并予以支气管纤维内窥镜盥洗及深部取痰培养等处理 经积极处理 患者生命体征及各化验指标恢复正常 心肝肾功能维持较好 肺部感染情况有所改善 但目前已住院3月 肺部感染反复 痰培养多种耐药细菌生长 液化沙雷 鲍曼不动 并耐药 至难以脱机 胃肠功能不全 空肠鼻胃管肠内及肠外营养治疗不能完全纠正低蛋白血症 细胞免疫功能低下 替补治疗压力较大 病例2 患者男性 38岁诊断 多发伤 创伤失血性休克 腹膜后血肿 肠挫伤 肾挫伤 骨盆粉碎性骨折 左胫腓骨粉碎开放型骨折 中等量胸腔积液 轻度肺挫伤 伤后3小时经急诊收入ICU 经予以抗休克 支持及对症治疗 内脏伤无进一步发展 伤后病情稳定转骨科行骨科手术 术后第4日患者无明显诱因情况下 出现逐渐加重的呼吸困难 发音障碍 四肢无力 伴有多汗 心率增快 失眠 胃储留等植物神经功能紊乱表现 再入ICU 经脑脊液等检查证实为 格林巴利综合征 后经免疫球蛋白冲击及呼吸支持等治疗 患者病情缓解脱机出科 病例3 患者男性 29岁主诉 反复颈部淋巴结肿大3年余 畏寒 发热一月余 2007年8月发现左颈部包块 行包块切除 局部淋巴结清扫 病理示 淋巴结及周围软组织结核 行18个月抗痨治疗 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 2009年1月份又出现右颈部包块 再行三个月3联抗痨 无发热病史 2009年12月24日突然出现寒颤 高热 无咳痰 腹痛 腹泻等 此后每日发热 体温38 7 40度 血象不高 肥达外菲 AFP CEA HIV阴性 CT检查示 鼻咽右侧壁增厚 块影 右颈部多发淋巴结融合占位 双肺多发病灶 鼻咽癌转移 经活检为慢性炎症 转传染科再次抗痨治疗20余天 仍间歇高热 并出现皮肤巩膜黄染 黑便 血色素 血小板进行性下降 白细胞低 合并腹痛 呕吐 一般情况日差 1月31日转ICU 查体及辅助检查 体温 39 7度 呼吸 21次 分 鼻导管吸氧 SPO2 90 FIO2 29 血压 124 80mmHg 心率 134次 分 GCS 15分精神差 消瘦 左颌下触及数个黄豆大淋巴结 质中等 光滑 活动度好 心界不大 心音有力 心律齐 双肺呼吸音低 腹软 肝脾肋下1 3cm 轻压痛 腹膨隆 双下肢无浮肿 B超检查 肝肿大并多发片状增强回声 胆囊壁增厚 脾中度肿大 脾周低回声区 大量腹水 右侧胸腔积液 胰周 腹膜后多发肿大淋巴结 首次骨髓穿刺示 粒细胞增生降低 血常规 WBC 3 4 109 l 中性 67 HB 83g l 网织红 2 8 PLT 50 109 l 肝功能 ALB 32g l 总胆 74 4mmol l 直胆 66 6mmol l 甘油三脂 5 52mmol l 细胞免疫NK 5 8 9 19 22 铁蛋白 215000ng l 15 300ng l 初步诊断 1 发热原因待查 癌性发热 肝脏 腹膜后淋巴结转移癌 胸腔转移癌并右侧胸腔积液 淋巴瘤 鼻咽癌 2 肺部感染3 颈部淋巴结结核术后 治疗 一 对症支持 保肝 退黄 补液 PET CT检查 1 右侧鼻咽侧壁增高 FDP代谢轻度增高 多考虑炎症 2 右侧颈部 纵隔内及腹膜后肿大淋巴结 肝脏 脾脏 骨髓 FDP代谢增高 多考虑感染性病变 3 慢性胆囊炎 4 胸腹腔大量积液 加强抗感染及支持力度 综合治疗疗效不佳 一般情况日差 高热持续 出现呼吸 循环及肾功能不全 反复骨髓检查提示 从粒系增生不良转为粒 红增生活跃 并有中毒颗粒及细胞畸形等 并发现吞噬有红细胞 血小板的吞噬细胞 治疗 二 考虑为 嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症 调整治疗方案 加用免疫抑制治疗甲强龙500mg静滴1 日丙种球蛋白25g静滴1 日环孢霉素100mg2 日环磷酰胺600mg静滴后期加用 依托泊苷 4月14日再次出现发热 体温39度 多器官功能衰竭 当日20 10死亡 病例4 患者男性 20岁 2013 11 13入感染科 40天前左侧面瘫 并出现发热 有双下肢散在结节样皮疹 无咳痰 腹泻等伴随 它院检查WBC 5 56 109 L 中性粒53 淋巴25 9 单核20 B超示肝右叶多发片状低密度灶 予以抗病毒及抗细菌治疗无效 体温波动在38 8 40度 入院检查 心率130 150次 分 呼吸21次 分 全血象低 WBC 2 16 109 L HB 106g L PLT 93 109 L 肝功异常 白蛋白29g L 谷丙及谷草转氨酶77 98U L 骨髓检查 粒 红细胞比例降低 予以抗感染及四联抗结核治疗 每日发热未改善 B超及CT示1 肝脏弥漫性病变 穿刺病理诊断 肝细胞大片变性坏死 急性及慢性炎细胞浸润 伴胆小管增生 2 胸及心包积液 漏出液 转ICU 查 精神差 贫血貌 心率130 159次 分 呼吸21次 分 血压81 50mmHg 多巴胺维持 CT示肝脏弥漫性病变 多浆膜腔积液 盆腔 心包 双肺感染并胸腔积液 铁蛋白 1500ng l 15 300ng l 细胞免疫NK 6 7 主要症状为持续高热 多器官功能不全并多浆膜腔积液 ICU予以积极抗感染 抗炎症介质 乌斯他丁 痰热情 血必净 器官功能支持等综合措施无明显效果 很快进展为中枢 呼吸 循环衰竭死亡 免疫低下 细菌反复入侵 原发感染部位ICU内主要是肺部构成比 肺炎40 腹腔内感染20 导管和原发性菌血症15 泌尿系感染10 各种病原菌所致脓毒症患者例数逐年升高 脓毒症的病原微生物学特征 严重脓毒症病原菌革兰阴性菌 70 革兰阳性菌 30 真菌约1 3的脓毒症找不到明确的致病菌 AngusDC etal CritCareMed 2001 29 1303 10Brun BuissonC etal IntensiveCareMed 2004 30 580 8 革兰阴性菌血流感染相关的危险因素 长期住ICU 使用广覆盖抗生素 慢性阻塞性肺疾患使用H2受体阻滞剂 胃肠功能紊乱的免疫低下者腹腔及脏器感染 内脏穿孔停留尿管肝硬化 糖尿病 中性粒细胞减少症等 G 菌感染植入静脉导管等机械装置烧伤 皮肤及上呼吸道黏膜感染初期中性粒细胞减少症静脉吸毒等 革兰阳性菌血流感染相关的危险因素 长期使用广谱抗生素免疫力低下 中性粒细胞减少症等 真菌血流感染相关的危险因素 局部炎症 全身炎症 适度反应 免疫反应紊乱 MODS MSOF 痊愈 感染 严重脓毒症 DIC 脓毒性休克 凝血紊乱 免疫反应紊乱在脓毒症发病过程中起关键作用 失控的全身炎症反应可造成免疫紊乱免疫紊乱导致严重脓毒症 DIC 脓毒性休克 甚至MODS MSOF 脓毒症 化学物质 自由基 蛋白酶物理损伤 机械 热力抗体补体 细胞膜损伤 细胞坏死 炎症反应 MO NK CD8 Th1 TNF 颗粒酶 FasL 非细胞膜损伤 细胞凋亡 1 Oberholzeretal Apoptosisinsepsis anewtargetfortherapeuticexploration FASEBJ 15 879 892 2001 特异性免疫功能下降 脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在 研究发现G 细菌感染的患者与G 细菌感染患者相比 外周血中CD4 CD8 NK和T淋巴细胞数量明显减少 并且免疫功能的恢复也较慢 研究发现 患者免疫损伤与感染部位有关 肺部感染导致的严重脓毒症患者与腹部感染相比 外周血中CD4 CD8 NK细胞和B淋巴细胞明显减少 长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因 34 Immunosuppressioninsepsis anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach LancetInfectDis2013 13 260 68 图示 脓毒症患者可能的炎症反应类型 大多数脓毒症患者是同时患有多种疾病的老年人 其炎症反应特点是高炎反应阶段减弱或缺失 并迅速发展为免疫受损状态 多死于院内感染和病毒激活 免疫治疗 脓毒症治疗的重要方法 免疫治疗可增强脓毒症患者的免疫功能 改善生存 35 常规治疗免疫治疗 免疫功能 单位 Immunosuppressioninsepsis anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach LancetInfectDis2013 13 260 68 图示 脓毒症的免疫治疗 一种新疗法 脓毒症发生的中心环节 促炎反应和抗炎反应机制的失衡 vanderPollT LancetInfectDis2008 8 32 43 免疫支持及调节手段 中枢神经 内分泌稳定的重要性1 乐观情绪 2 适时选用镇静剂 免疫相关激素的功能监测及调节 营养支持 中医中药调理 阴阳平衡 扶正祛邪 调节内分泌功能1 针刺大椎 命门 足三里等穴位能明显提高单核 吞噬细胞系统免疫功能 2 补气药如党参 黄芪 灵芝等有增强吞噬细胞数量和吞噬功能的作用 人工被动免疫1 免疫增强 胸腺肽 免疫球蛋白 卡介苗制剂 抗原和佐剂 2 免疫抑制 抗淋巴细胞丙种球蛋白 免疫抑制因子1 放射线 烧伤 营养不良及大量使用皮质激素 以及细胞毒性药物都对巨噬细胞功能有抑制作用 也可间接损害免疫淋巴细胞 2 抗巨噬细胞免疫血清 抗淋巴细胞免疫血清 抗肿瘤坏死因子血清等 如抗肿瘤坏死因子介质血清对类风湿性关节炎的控制作用 3 抗细胞因子的单克隆抗体 T 1 日达仙 治疗严重脓毒症有效性研究 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 中山大学附属第一医院牵头 联合广东省6家医院开展了一项前瞻性 对照 单盲 多中心随机临床试验 中山一院 中山四院 中山六院 中山肿瘤 佛山医院 广州市一总病人数 367人研究期 2008年5月12日至2010年12月22日被诊断为严重脓毒症并入住ICUs的患者入选本试验 本试验在ClinicalTrials gov网站上进行了注册 编号NCT00711620 研究概况 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 研究设计 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 基线特征 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 基线特征 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 基线特征 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 基线特征 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 除首个器官功能障碍至入选试验的平均时间和中位mHLA DR 外 两组患者超过80个的基线特征具有可比性 包括人口学 疾病 相关治疗以及实验室检查等 研究结果 主要研究终点 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 T 1组患者的28天全因死亡率较对照组降低9 0 具有临界P值 研究结果 主要研究终点 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 秩和检验 T 1组患者的存活时间较对照组更长 P 0 049 Ta1组 对照组 研究结果 主要研究终点的亚组分析 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 对所有预设亚组进行分层检验 T 1具有改善临床转归的趋势 0 85 0 51 1 42 0 49 0 21 1 17 0 80 0 46 1 38 0 62 0 25 1 58 0 75 0 54 1 03 0 56 0 29 1 11 0 82 0 54 1 27 0 70 0 37 1 31 0 73 0 53 1 00 0 92 0 52 1 64 0 68 0 42 1 04 0 71 0 40 1 26 0 74 0 55 1 00 0 66 0 37 1 17 0 83 0 57 1 20 0 77 0 57 1 06 0 46 0 25 0 86 0 91 0 63 1 32 0 76 0 55 1 04 0 72 0 49 1 05 0 84 0 47 1 48 0 75 0 55 1 03 0 51 0 26 0 98 0 87 0 61 1 24 0 77 0 56 1 05 0 720 640 660 520 070 660 16 Ta1组对照组 16 3611 2921 7012 4222 8326 6815 2920 8329 7714 2021 7742 10322 5541 12544 13119 4919 5944 121 19 506 3217 715 2810 6728 899 2516 7223 938 1616 8931 9211 6036 12134 14113 4011 5736 114 MHLA DR 30 30 45 85 TotalAPACHE评分S1920 29 30TotalSOFA评分 87 12 12Total近期手术史有无总计癌症史有无总计性别男性女性总计年龄 60 60总计 在预设亚组中分析28天内的全国死亡率和死亡风险 APACHE 急性生理和慢性健康评估 CI 可信区间 HLA DR 人白细胞抗原 DR SOFA 序贯器官衰竭评估 Tal 胸腺肽al 亚组Tal组对照组相对风险 95 CI P值 研究结果 主要研究终点的亚组分析 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 对所有预设亚组进行分层检验 T 1具有改善临床转归的趋势 0 85 0 51 1 42 0 49 0 21 1 17 0 80 0 46 1 38 0 62 0 25 1 58 0 75 0 54 1 03 0 56 0 29 1 11 0 82 0 54 1 27 0 70 0 37 1 31 0 73 0 53 1 00 0 92 0 52 1 64 0 68 0 42 1 04 0 71 0 40 1 26 0 74 0 55 1 00 0 66 0 37 1 17 0 83 0 57 1 20 0 77 0 57 1 06 0 46 0 25 0 86 0 91 0 63 1 32 0 76 0 55 1 04 0 72 0 49 1 05 0 84 0 47 1 48 0 75 0 55 1 03 0 51 0 26 0 98 0 87 0 61 1 24 0 77 0 56 1 05 0 720 640 660 520 070 660 16 Ta1组对照组 16 3611 2921 7012 4222 8326 6815 2920 8329 7714 2021 7742 10322 5541 12544 13119 4919 5944 121 19 506 3217 715 2810 6728 899 2516 7223 938 1616 8931 9211 6036 12134 14113 4011 5736 114 MHLA DR 30 30 45 85 TotalAPACHE评分S1920 29 30TotalSOFA评分 87 12 12Total近期手术史有无总计癌症史有无总计性别男性女性总计年龄 60 60总计 在预设亚组中分析28天内的全国死亡率和死亡风险 APACHE 急性生理和慢性健康评估 CI 可信区间 HLA DR 人白细胞抗原 DR SOFA 序贯器官衰竭评估 Tal 胸腺肽al 亚组Tal组对照组相对风险 95 CI P值 研究结果 不良事件 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 T 1组和对照组在实验室检查和全因器官或系统损伤方面无差异未发现T 1相关性不良事件 无患者由于不耐受或不良事件而停止治疗 结论 T 1 日达仙 与传统药物联合治疗可能有效改善严重脓毒症患者的预后 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 述评 免疫治疗是脓毒症新的治疗方向 PayenD etal CriticalCare 2013 17 1 118 临床启示 免疫治疗为脓毒症治疗带来新希望研究得到的中等程度的转归获益 可能与研究的几个局限性有关 在传统药物治疗的基础上 T 1可能会有效改善严重脓毒症目标人群的预后 这一结论 需要大规模的的多中心研究来证实 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8PayenD etal CriticalCare 2013 17 1 118 免疫支持及调节是ICU综合治疗 提高生存率和缩短住院时间的重要手段之一 例 病毒感染后的致病性及免疫变化 对细胞的致病作用 1 杀伤细胞 在细胞内复制增殖并阻断细胞自身合成代谢 而至细胞死亡 2 细胞膜生成新抗原 致机体发生自我攻击 3 细胞恶性转化 在胞膜胞核上生成肿瘤抗原而致细胞癌变 4 细胞染色体畸变及阻止细胞分裂 致遗传特性改变或终止细胞分裂 可能造成胎儿畸形 病毒的免疫性 1 抗病毒的非特异性免疫力 细胞的不感受性和非容纳性病毒侵犯宿主需要胞膜上存在易感受体 如人一般不受某些动物和病毒的感染 即因人体缺乏相应抗体 成为不感受性 病毒对各种组织细胞有不同亲嗜性 如嗜神经病毒 嗜呼吸病毒 有受体 胞内有容纳其生存的合适条件 缺乏这些则为非容纳性细胞 细胞吞噬作用巨噬细胞对病毒有较强吞噬力 病毒被围困其内可被灭活 故能清除血中的病毒和防止其侵蚀器官 但当单核吞噬系受损 营养缺乏 体弱或病毒量多及毒力强时 病毒也能在巨噬细胞中增殖和散布传染 病毒的免疫性 2 抗病毒特异性免疫力 特异性抗体 病毒的抗原性强 感染约一周后体内产生抗病毒特异性抗体 这类抗体与病毒结合后 能清除病毒的传染性 如中和抗体IgM IgG IgA 主要作用是防止病毒通过血清传播 特异性细胞免疫的作用 是依靠特异的致敏淋巴细胞 TC 和激活的巨噬细胞 主要功能在于监督和排除 非己 异物或抗原性已改变的宿主细胞 以及清除细胞内的病毒等 病毒的免疫病理损害 病毒感染的损害既有直接杀伤细胞作用 也有不少是由宿主机体与病毒抗原间发生免疫病理反应所致 主要损害有 1 抗体引起细胞破坏 2 细胞免疫致炎性坏死病变 3 病毒感染所致的自身免疫损害 如肾小球肾炎 甲状腺炎 类风湿关节炎 4 破坏或压制免疫系统功能 削弱免疫监督作用 致免疫失衡 自身攻击 嗜血细胞综合征 VAHS 即 嗜血细胞淋巴组织细胞增生症 HLH 是以过度炎症反应综合征为共同临床表现的一组疾病 由原发或继发因素引发机体免疫功能紊乱 导致活化的淋巴细胞和组织细胞过度增生 大量细胞因子释放 进而引起多脏器严重受损 临床表现包括发热 肝脾肿大 白细胞减少等 伴肝功异常 高脂血症 低纤维蛋白血症等 骨髓中出现巨噬细胞吞噬现象是典型表现之一 组织学见大量淋巴细胞 成熟巨噬细胞 组织细胞侵润骨髓及其他脏器 临床表现多样 诊断困难 进展较快 死亡率很高 流行病学 以儿童多见 男性多于女性 儿童原发性HLH FHL 的年发病率约为0 12 1O万 在日本和亚洲国家发病率较高 本病来势凶险 东方患者的死亡率约为45 除儿童期发病的家族性HPS FHL 等外 还有原发或继发性 继发性HPS常见病因为感染 药物 红斑狼疮 实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等 故一旦HPS诊断确定 应严格探究潜在疾患 感染相关的HPS IAHS 中多见病毒 尤其EB病毒 和细菌感染 血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤 已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤 NK细胞淋巴瘤 血管中心型淋巴瘤 成人鼻T细胞淋巴瘤 大细胞性淋巴瘤 T 和B 细胞型 Ki 1阳性大细胞淋巴瘤 即间变性大细胞淋巴瘤 免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病 病因 分类 一类为原发性或家族性 后者称家族性HPS 为常染色体隐性遗传病 其发病和病情加剧常与感染有关 二类为继发性 可由感染 infection associatedhemophagocyticsyndrome IAHS 及肿瘤 malignancy associatedhemophagnocyticsyndrome MAHS 所致 感染相关HPS多与病毒感染有关 称病毒相关性HPS VAHS 已知EB病毒感染占继发感染因素的首位 研究发现EB病毒感染T细胞后表达EB病毒潜在膜蛋白I LMP1 后者通过TNF相关因子和核因子途径分泌大量TNF INF等 导致HLH发生 诊断标准 发热超过1周 高峰 38 5 肝脾肿大伴全血细胞减少 累及 2个细胞系 骨髓增生减低或增生异常 肝功能异常 血LDH 正常均值 3SD 一般 1000U L 及凝血功能障碍 血纤维蛋白原 1 5g L 伴高铁蛋白血症 正常均值 3SD 一般 1000ng ml 噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞 3 或和累及骨髓 淋巴结 肝 脾及中枢神经系统的组织学表现 诊断标准 以下8项占5项 发热持续时间 7天 最高体温 38 5 外周血两或三系减少 骨髓增生减低或增生异常有肝损伤证据 脾大 高甘油三脂 低纤维蛋白原血症 血清铁蛋白含量 500n