生物化学第8章

第四章 脂类代谢 教学目标 1 了解脂质的消化 吸收和转运2 熟悉脂肪的分解代谢3 重点掌握脂肪酸的 氧化途径4 掌握酮体代谢的途径和意义5 了解脂肪的合成代谢 第一节 脂质的消化 吸收和转运 一 脂肪代谢 FatMetabolism 1g脂肪在体内彻底氧化可释放9 3Kcal的能量 而1g糖和蛋白在体内彻底氧化只释放4 1Kcal的能量 脂肪是储存能量很高的物质 同样质量的脂肪在运输中不必消耗同时运输水化水而消耗的能量 二 脂肪的消化和吸收 脂肪在口腔和胃中都不发生化学作用 消化发生在小肠 1 胆汁盐乳化脂肪形成混合胶粒 mixedmicelles 2 肠脂肪酶 lipases 分解fat为甘油 glycerol 和脂肪酸 fattyacids 3 肠粘膜吸收分解产物 再转化为fat 胆汁盐 甘油三酯和胰脂肪酶形成的乳糜微滴 脂肪的消化和吸收 续 4 Fat与cholesterol apoproteins结合形成乳糜微滴 chylomicrons 5 乳糜微滴通过淋巴系统和血液进入组织 6 ApoC II 载脂蛋白 激活脂蛋白脂肪酶 lipoproteinlipase 重新水解fat为脂肪酸 FA 和甘油 glycerol 7 FA进入细胞 8 FA被氧化释放能量 或在肌细胞及脂肪组织中酯化储存 脊椎动物食物脂类的消化与吸收过程 三 脂肪的转运 在血液中游离脂肪酸与清蛋白结合 其它脂质与血浆中的载脂蛋白结合脂蛋白 血浆中的载脂蛋白种类较多 主要有apoA B C D E五类 根据密度不同 血浆脂蛋白可分为乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白 VLDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL 四 脂肪的分解 激素接受能量需要信号 脂肪被动员 被运输到可以氧化脂肪酸产能的组织 骨骼肌 心脏和肾上腺皮质 低血糖引发分泌的肾上腺素和胰高血糖素与脂肪细胞表面的受体结合活化产生cAMP 蛋白激酶磷酸化并活化激素敏感的甘油三酯酯酶 水解甘油三酯 产生的脂肪酸由脂肪细胞释放进入血液 血清白蛋白 serumalbumin Mr62000 非共价结合脂肪酸 1 10 运输至骨骼肌 心脏和肾上腺皮质 运输的脂肪酸解离进入细胞氧化供能 四 脂肪的分解 续 脂肪组织贮存的甘油三酯的动员 脂肪动用的激素调节 五 甘油代谢 脂肪细胞缺乏甘油激酶不能利用甘油 随血液回到肝脏 可能发生 1 变为 磷酸甘油 与活化的脂肪酸合成脂肪 2 变为 磷酸甘油 生成磷酸二羟丙酮 参与酵解 氧化供能 3 变为 磷酸甘油 生成磷酸二羟丙酮 参与糖异生 甘油进入酵解途径 本节小结 1 脂肪的消化和吸收2 脂肪的消化和吸收3 脂肪的转运4 脂肪的分解5 甘油代谢 第二节 脂肪酸的氧化 一 脂肪酸的 氧化学说 FranzKnoop 1904 提出FA oxidation假说 并通过苯基标记喂养试验 发现脂肪酸的氧化是从羧基端的 位碳原子开始 每次分解出一个二碳片段 乙酰CoA 氧化主要发生在肝脏内 苯基标记 二 脂肪酸的活化 FA进入肝脏细胞首先被活化成脂酰CoA acylCoA 细胞内有两类活化FA的酶 1 内质网脂酰CoA合成酶 acylCoAsynthetase 也称硫激酶 thiokinase 活化12个碳原子以上的FA 2 线粒体脂酰CoA合成酶 acylCoAsynthetase 活化4 10碳原子的FA 二 脂肪酸的活化 续 脂肪酸 ATP HS CoA 脂酰CoA AMP PPiR COO ATP HS CoA R CO SCoA AMP PPi 2Pi 脂酰CoA合成酶 脂肪酸转变为脂酰 CoA 三 脂肪酸跨线粒体膜的运输 FA的 oxidation发生在肝脏及其他组织的线粒体内 中 短链FA可直接穿过线粒体内膜 长链FA须经特殊的转运机制才可进入线粒体内被氧化 即肉碱 L carnitine 转运 肉碱与脂酰肉碱 肉碱转运机制 脂酰 CoA合成酶 脂酰 CoA合成酶 脂肪酸通过脂酰肉碱 肉碱运输体进入线粒体 四 脂肪酸的 氧化 oxidation 包括四个反复的氧化过程 1 脱氢 AcylCoA的 脱氢 生成反式 2 烯脂酰CoA enoylCoA 线粒体基质中发现有3种脂酰CoA脱氢酶 acylCoAdHE 都以FAD为辅基 脂酰CoA 2 烯脂酰CoA 脂酰CoA脱氢酶FADFADH2 脂肪酸的 氧化 第1步反应 脂肪酸的 氧化 第2步反应 2 水化 2 烯脂酰CoA 2 enoylCoA 加水 形成L 羟脂酰CoA 由水化酶催化 底物只能为 2 不饱和脂酰CoA 2 烯脂酰CoA 羟脂酰CoA 烯脂酰CoA水化酶H2O 脂肪酸的 氧化 第2步反应 脂肪酸的 氧化 第3步反应 3 再脱氢 L 羟脂酰CoA脱氢 生成 酮脂酰CoA 由脱氢酶催化 酶以NAD 为辅酶 只对L型底物有作用 羟脂酰CoA 酮脂酰CoA 羟脂酰CoA脱氢酶NAD NADH H 脂肪酸的 氧化 第3步反应 脂肪酸的 氧化 第4步反应 4 硫解 断链 酮脂酰CoA在硫解酶 thiolase 催化下 加HSCoA并使碳链断裂 生成1分子乙酰CoA比原来少两个碳原子的脂酰CoA 酮脂酰CoA 乙酰CoA 脂酰CoA 酮脂酰CoA硫解酶HSCoA 脂肪酸的 氧化 第4步反应 脂肪酸的 氧化小结 脂肪酸氧化的主要反应 软脂酸的 氧化 1 FA仅需活化一次 消耗1ATP的两个高能磷酸键 活化的酶在线粒体膜外 2 AcrylCoA 长链 需经肉碱运输才能进入线粒体内 有肉碱转移酶I和II 3 所有FA oxidation的酶都是线粒体酶 4 oxidation氧化产生的acetylCoA进入TCA 最终生成H2O和CO2 每一次循环产生1acetylCoA 1FADH2和1 NADH H SummarizationofFA oxidation FA oxidation能量计算 以软脂酸为例 7次循环产生8acetylCoA 7FADH2和7 NADH H 总计 8 12 7 2 3 2 129 ATP 或8 3 2 5 1 5 1 7 1 5 2 5 2 106ATP 软脂酰 CoA彻底氧化产生ATP的数目 五 不饱和脂肪酸的氧化 不饱和脂肪酸同样需要活化和转运才能进入线粒体氧化 在遇到不饱和双键前进行常规的 氧化 或因顺式双键 必需经顺反异构为反式异构物 或因生成的D 构型需经差向异构生成L 型异构 才能继续 氧化 单不饱和脂肪酸的氧化 顺反异构 单不饱和脂肪酸的氧化 不饱和脂肪酸的氧化 还原 顺反异构 多不饱和脂肪酸的氧化 六 奇数碳脂肪酸的氧化 少量奇数碳脂肪酸 经多次 氧化最终产生丙酰CoA 剩下的问题就是丙酸代谢 丙酸代谢可有两条途径 1 通过甲基丙二酸单酰CoA途径生成琥珀酰CoA进入TCA 2 通过 羟丙酸支路 最终生成乙酰CoA进入TCA 植物 微生物中普遍 反刍动物瘤胃中碳水化合物经细菌发酵产生大量丙酸 短链FA及有机酸氧化产生丙酸 一些枝链氨基酸 Val Ile 降解也产生丙酸 因此丙酸代谢也十分重要 丙酸代谢 甲基丙二酸单酰CoA途径 丙酸代谢 羟丙酸支路 七 FA的 氧化 StumpfPK 1956 首先在植物线粒体中发现 后来在脑 肝等组织中也有发现 仅游离FA可作底物 直接涉及到分子氧 产物既可是D 羟基FA 也可以是少一个碳的FA 氧化途径 FA的 氧化 八 FA的 氧化 Verkade 1932 发现喂养一元羧酸后出现了二元羧酸 十一碳羧酸产生了十一碳 九碳 七碳的二元羧酸 即除 氧化外 还在远离羧基碳的 碳上发生了氧化反应 FA的 氧化途径 九 过氧化物酶体的 氧化 线粒体是脂肪酸氧化的主要场所 但一定细胞的特定膜结构也会氧化脂肪酸 过氧化物酶体 Peroxisomes 可以以与线粒体相似但不完全相同的方式氧化脂肪酸 九 过氧化物酶体的 氧化 过氧化物酶体氧化脂肪酸四步反应的第一步黄素蛋白脱氢酶催化脱氢生成FADH2 电子直接传递给O2生成H2O2 后者被过氧化氢酶分解解毒 本节小结 1 脂肪酸的活化2 脂肪酸跨线粒体膜的运输3 脂肪酸的 氧化4 不饱和脂肪酸的氧化5 奇数碳脂肪酸的氧化6 FA的 氧化7 FA的 氧化8 过氧化物酶体的 氧化 第三节 酮体的代谢 教学目标 1 了解酮体的概念2 掌握酮体生成的途径3 掌握酮体氧化的途径4 熟悉酮体代谢的意义 一 酮体的概念 FA 氧化产生大量的乙酰CoA 在肌细胞中进入TCA 在肝 肾 脑等组织中 尤其在饥饿 禁食 糖尿病等情形下 acetylCoA可进一步缩合并生成乙酰乙酸 羟丁酸和丙酮这三种物质 统称为酮体 ketonebody 酮体 KetoneBodies 二 酮体的生成 1 2乙酰CoA乙酰乙酰CoA脂肪酸 氧化最后四碳阶段2 乙酰乙酰CoA 乙酰CoA 羟 甲戊二酸单酰CoA HMG CoA 乙酰CoA乙酰转移酶HSCoA HMG CoA合成酶 二 酮体的生成 续 3 HMG CoA乙酰CoA 乙酰乙酸4 乙酰乙酸 羟丁酸丙酮 HMG CoA裂解酶 羟丁酸脱氢酶NADH H NAD 乙酰乙酸脱羧酶 CO2 酮体合成 硫解酶 HMG CoA合成酶 HMG CoA裂解酶 三 酮体的氧化 1 乙酰乙酸 HSCoA ATP乙酰乙酰CoA AMP PPi2 乙酰乙酰CoA HSCoA2乙酰CoATCA 硫激酶 硫解酶 三 酮体的氧化 3 羟丁酸乙酰乙酸4 丙酮可通过呼吸或随尿排出 部分丙酮可在一系列酶的作用下转变为丙酮酸和乳酸 再进一步氧化分解或异生为葡萄糖 羟丁酸脱氢酶NADNADH H 肌肉中 羟丁酸 乙酰乙酸ATP HS CoA 硫激酶AMP PPi 乙酰乙酰CoAHS CoA 硫解酶2乙酰CoA TCA 酮体分解 肌肉 脑及肾上腺中乙酰乙酸分解 羟丁酸作为燃料 四 酮体代谢的特点 酮体代谢的主要特点是肝内生成肝外利用 脂肪酸在线粒体内进行 氧化生成大量的乙酰CoA 由于肝脏中具有活性较强的合成酮体的酶系 因此仅有少部分乙酰CoA进入TCA分解 大部分乙酰CoA则作为酮体合成的原料生成酮体 但肝脏中没有利用酮体的酶 所以不能氧化分解酮体 大多数肝外组织如心 肾 脑及骨骼肌的线粒体均具有活性较高的利用酮体的酶 所以酮体在肝内生成后 很快透出细胞膜 随血液循环到肝外组织进一步氧化分解 五 酮体代谢的生理意义 1 酮体是肝脏输出能源的一种形式 酮体为小分子水溶性物质 易通过血液运输 透过血脑屏障和肌肉毛细血管壁 是肌肉和脑组织等的重要能源 正常情况下 肝脏产生的酮体能迅速被肝外组织所利用 故血中仅含少量酮体 0 03 0 5mmol L 六 酮体代谢的意义 在饥饿 禁食及糖尿病等情况下 脂肪酸分解加强 酮体生成相应增多 如超过肝外组织的利用能力 则血中酮体增多 超过正常含量 造成酮血证 此时 部分酮体可通过肾脏随尿液排出 称为酮尿 部分酮体还可以随呼吸道挥发排出 使呼出气中有酮味 由于酮体物质均为酸性物质 因此血中酮体过多会引起代谢性酸中毒 酮体代谢小结 第四节 脂肪酸的生物合成 本节内容提要 1 软脂酸的生物合成2 软脂酸碳链的延长3 不饱和脂肪酸的合成4 脂肪酸合成的调节5 甘油三酯的合成 一 脂肪酸的合成概述 FA的合成与分解是两种不同的代谢途径 由不同的酶系统催化反应 发生于细胞内的不同部位 合成过程存在一个三碳中间物丙二酸单酰CoA malonylCoA 与FA的生物合成 FA的合成 Denovosynthesis 发生在细胞质中 延伸合成发生在内质网或线粒体中 双键引入发生在微粒体中 二 脂肪酸的合成原料 一般生物都能利用糖类或更简单的含碳物作为碳源合成FA 油料作物以CO2为碳源 微生物以糖或乙酸为碳源 动物合成FA有两种方式 从无到有合成 denovosynthesis 及延伸 长 合成 elongationsynthesis 前者的酶系统存在于胞质中 非线粒体系统 后者酶系统存在于线粒体和微粒体中 线粒体系统和微粒体系统 合成原料是乙酰CoA 三 软脂酸的生物合成 FA合成的主要途径在胞质中进行 原料为乙酰CoA 产物是长链FA 多为软脂酸 反应还需 ACP acylcarrierproteins ATP CO2 NADPH和Mn2 等 合成中只有一个C2物以乙酰CoA参与合成过程 引物 其余延伸的 C2 物均以丙二酸单酰CoA形式参与反应 丙二酸单酰CoA 非光合作用真核生物中 几乎所有用于脂肪酸生物合成的乙酰 CoA都通过线粒体中丙酮酸的氧化及氨基酸碳架的分解 而脂肪酸氧化产生的乙酰 CoA不作为动物细胞脂肪酸生物合成的乙酰 CoA的来源 因为两种代谢途径的调节是相反的 线粒体内膜对乙酰 CoA不透过 需要特殊的运输体 乙酰 CoA通过柠檬酸合成酶与草酰乙酸生成柠檬酸被运送到胞质 乙酰 CoA的跨膜转运 乙酰CoA的转运 乙酰CoA由线粒体向胞质转运 乙酰 CoA的羧化 乙酰 CoA羧化酶催化的反应 乙酰CoA羧化酶的结构模式图 乙酰CoA羧化酶的调节 NADPH的产生 脂肪酸合成酶 FASynthetase 复合物有七个独立的多肽紧密协同为一个整体 共同作用完成脂酰CoA和丙二酸单酰CoA合成FA的催化过程 七条多肽链包括一个酰基载体蛋白 ACP 和六个酶 ACP的作用是以硫酯键的形式把脂酰基团连接在复合物上以代替脂酰CoA形式 脂肪酸合成酶复合物 动物脂肪酸合成酶的六个酶是 1 乙酰转移酶 脂酰转移酶 AcetylCoA ACPtransacetylase AT 催化脂酰基转移2 丙二酰转移酶MalonylCoA ACPtransferase MT 催化丙二酰基转移 FASynthetase复合物的组成I 3 酮脂酰 ACP合成酶 Ketoacyl ACPsynthetase KS 催化脂酰基与丙二酰基缩合4 酮脂酰 ACP还原酶 Keto ACPreductase KR 催化酮基还原为羟基 FASynthetase复合物的组成II 5 羟脂酰 ACP脱水酶 Hydroxyacyl ACPdehydratase HD 催化脱水6 烯脂酰 ACP还原酶Enoyl ACPreductase ER 催化双键还原 FASynthetase复合物的组成 脂肪酸合成的四步反应过程 软脂酸合成的全过程 1 7分子丙二酸单酰CoA形成7AcetylCoA 7CO2 7ATP 7malonylCoA 7ADP 7Pi2 7次循环的缩合和还原AcetylCoA 7malonylCoA 14NADPH 14H palmitate 8HS CoA 6H2O 7CO2 14NADP 总反应 8AcetylCoA 7ATP 14NADPH 14H palmitate 8HSCoA 6H2O 7ADP 7Pi 14NADP 软脂酸合成总反应 软脂酸合成与分解代谢的区别 线粒体中脂肪酸的延伸合成 不饱和脂肪酸的合成 四 软脂酸碳链的延长 1 线粒体脂肪酸碳链延长酶系 软脂酰CoA 硬脂酸 C2 H2O 羟硬脂酰CoA 酮脂酰CoA 乙酰CoA 硬脂酰CoA 2 烯脂酰CoA NADP NADPH H NADPH H NADP 四 软脂酸碳链的延长 2 内质网脂肪酸碳链延长酶系以丙二酸单酰CoA作为二碳单位的供体 由NADPH H 提供还原力 软脂酸经缩合 还原 脱水 再还原等反应 每一轮可增加2个碳原子 反复进行逐步延长碳链 四步反应延伸脂肪链的两个碳 四步反应延伸脂肪链的两个碳 反应1 2 缩合 还原 四步反应延伸脂肪链的两个碳 反应3 4 脱水 还原 脂肪酸合成过程图解 五 甘油三脂的合成 脂肪合成的两种主要前体 L phosphoglycerol和fattyacylCoA 前者来源于DHAP或glycerol 脂肪组织缺乏glycerolkinase 甘油骨架只能来源于糖代谢产物DHAP 磷脂酸的合成 甘油三酯的合成 乙酰CoA羧化酶的调节 柠檬酸对乙酰CoA羧化酶的调节 本节小结 1 脂肪酸的合成概述2 脂肪酸的合成原料3 软脂酸的生物合成4 软脂酸碳链的延长5 甘油三脂的合成 第五节 膜脂质的合成 本节内容提要 1 甘油磷脂的合成磷脂酸的合成脑磷脂和卵磷脂的合成磷脂酰丝氨酸的合成2 鞘脂类的合成 一 甘油磷脂的合成 甘油磷脂广泛分布于生物界 是最主要的一类磷脂 甘油磷脂的种类很多 主要有卵磷脂 脑磷脂 磷脂酸等 磷脂酸是结构最简单的甘油磷脂 也是合成其它磷脂及甘油三酯的原料 1 甘油二酯 ATP磷脂酸 ADP2 甘油一酯 ATP溶血磷脂酸 ADP3 溶血磷脂酸 RCOSCoA磷脂酸 磷脂酸的合成 甘油二酯激酶 甘油一酯激酶 HSCoA 磷脂酸的合成2 肌肉 肝脏 肾 磷脂酸合成甘油三酯和甘油磷脂 磷脂的极性头部以磷酸二酯键与磷脂酸相连 哺乳动物卵 脑 磷脂的补救合成 磷脂酰乙醇胺磷脂酰丝氨酸 磷脂酰Ser的合成 丝氨酸乙醇胺 磷脂酰Ser的合成2 磷脂酰肌醇的合成 醚脂和缩醛磷脂的合成 真核生物心磷脂和磷脂酰肌醇的合成 二 鞘脂类的合成 鞘磷脂的生物合成包括四步反应 1 由软脂酰 CoA和丝氨酸合成二氢鞘氨醇 2 进一步与脂酰 CoA生成脂酰二氢鞘氨醇 3 二氢鞘氨醇部分脱饱和生成N 脂酰鞘氨醇 神经酰胺 4 连接极性头部生成鞘脂 如鞘磷脂或鞘糖脂 脑苷脂和神经节苷脂 鞘氨醇的合成 N 脂酰二氢鞘氨醇的生物合成 神经酰胺及鞘脂的生物合成 小结 本节为了解内容 第六节 胆固醇代谢 一 胆固醇概述 胆固醇是最早由动物胆石中分离出的具有羟基的固醇类化合物 故称胆固醇 植物中不含胆固醇 但含植物固醇 以 谷固醇为最多 酵母含麦角固醇 它是维生素D的前体 胆固醇是动物组织细胞膜的重要组分 也可以转变为具有重要生理功能的生物活性物质 胆固醇结构及模型 胆固醇的来源与释放途径 二 胆固醇的生物合成 原料 乙酰CoA acetylCoA 场所 肝脏 主要 1 AcetylCoA C2 MVA mevalonate 甲羟戊酸 C6 2 MVA C6 活化的异戊烯焦磷酸 IPP C5 和二甲基丙烯焦磷酸 DPP C5 3 C5 C10 C15 C30鲨烯 squalene 4 Squalene 羊毛脂固醇 lanosterol 5 胆固醇的合成 Cholesterol 胆固醇生物合成主要过程 胆固醇及其衍生物的生物合成 甲羟戊酸的形成是胆固醇合成的关键 胆固醇合成 甲羟戊酸转变为活化的异戊二烯单位 异戊烯焦磷酸酯 异戊二烯 鲨烯 胆固醇合成 鲨烯转变为四个环的固醇核 1 受胞内胆固醇浓度和激素 glucagonandInsulin 的调节 2 限速步骤HMG CoA MVA 由HMG CoA还原酶催化 受胆固醇衍生物及MVA的变构抑制 还受激素调控 磷酸化失活 去磷酸化激活 3 高的胞内胆固醇浓度激活ACAT 促进胆固醇酯化而储存 4 高的胞内胆固醇浓度引起LDL受体减少 减缓向血液中吸收胆固醇 胆固醇合成代谢的调节 胆固醇合成固醇激素 1 胆固醇结石 cholelithiasis 2 动脉粥样硬化 asclerosis 胆固醇的病理性积累 详细过程目前还不清楚 但由胆结石的成份有胆固醇 胆色素 钙酸盐 及蛋白胶质 分为