Her2-检测概述

病理应用顾问 HER2检测概述 2 Roche 制药 自我介绍 一 HER2检测的概述二 HER2检测前的最佳实验 组织处理及固定三 HER2检测中的最佳实践 方法及流程四 HER2检测后的最佳实践 结果判读五 读片六 HER2检测的质控及质保 HER2检测系列内容 4 一 HER2检测的概述二 HER2检测前的最佳实验 组织处理及固定三 HER2检测中的最佳实践 方法及流程四 HER2检测后的最佳实践 结果判读五 读片六 HER2检测的质控及质保 HER2检测系列内容 内容提要 什么是HER2及其作用HER2检测的意义 乳腺癌 胃癌HER2检测的方法相关指南及检测现状 什么是HER2 HER2基因人类表皮生长因子受体 2基因HumanEpidermalgrowthFactorReceptor 2 HER2 Gene定位于染色体17q21编码跨膜受体样蛋白 HER2蛋白 具有酪氨酸激酶活性HER2蛋白分子量185kDa的糖蛋白 细胞外区 配体结合区 跨膜区 传导信号 细胞内区 激酶活性 HER2 HER2状态 HER2基因 HER2信使RNA HER2蛋白 HER2基因 HER2信使RNA HER2蛋白 HER2正常表达细胞 HER2 2万个受体 HER2过表达的细胞 HER2 100 200万个受体 HER2阳性的定义 蛋白水平 过表达 细胞表面HER2蛋白受体表达大量增加基因水平 扩增 HER2编码基因于细胞核内拷贝增加 IHC FISH 10 IHC0 IHC3 IHC1 IHC2 正常HER2基因于DNA复制时若发生分子转换可能会转变成癌基因 正常细胞 无基因扩增HER2阳性细胞 基因扩增 FISH FISH HER家族 HER二聚体触发信号传导 Cellmembrane 基因转录 提高细胞运动 抑制凋亡 细胞生长和增殖 转移 化疗耐药 肿瘤生长 EGF EGFR EGFR TGF TGF EGFR HER2 HER2 HER3 NRG NRG HER2 HER4 HER2 HER2 信号级联放大 核膜 Intracellular YardenYandSliwkowskMX NatRevMolCellBiol2001 2 127 137 HER2过表达的结果 正常HER2表达 HER2基因扩增导致HER2过表达 HER2过表达导致肿瘤增殖 促进细胞的生长和增殖 肿瘤发生抑制细胞的凋亡诱导血管新生提高细胞运动能力 增强肿瘤的浸润转移作用 MoasserMM Oncogene 2007 26 46 6577FreudenberyJA WangQ Katsumata etal ExpMolPathol 2009 87 1 1 14 HER2检测的临床意义 15 HER2对乳腺癌的临床意义 16 肿瘤流行病调查 中国 Incidence Thenumberofnewcasesofaspecificdisease peryear Mortality Thenumberofdeathsofaspecificdisease peryear 早期乳腺癌患者 HER2阴性 n 771 HER2阳性 n 189 HER2过表达对早期乳腺癌预后不利 存活率 0 12 60 96 120 100 90 80 70 60 50 40 24 36 48 72 84 108 时间等级检验p 0 0004Wilcoxon检验p 0 0009 未经选择的I II和III期乳腺癌患者 时间 月 PaulettiGetal JClinOncol 2000 18 3651 3664 Reprintedwithpermission 2008AmericanSocietyofClinicalOncology Allrightsreserved HER2过表达会降低乳腺癌转移 复发患者的存活率 DawoodSetal JClinOncol201028 92 98 Reprintedwithpermission 2008AmericanSocietyofClinicalOncology Allrightsreserved 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 12 24 36 48 60 整体存活率 确诊后时间 月 HER2阴性 n 1 782 HER2阳性 n 118 1 0 HER2阳性与含蒽环类药物的化疗疗效相关 FISH 乳腺癌HER2阳性 n 160 FISH 乳腺癌HER2阴性 n 460 CEFCMF 整体存活率 p 0 68 100 80 60 40 20 0 0 5 10 p 0 06 100 80 60 40 20 0 0 5 10 时间 年 时间 年 CEF 环磷酰胺 表阿霉素和氟尿嘧啶 CMF 环磷酰胺 甲氨蝶呤和氟尿嘧啶 CEFCMF PritchardKIetal NEnglJMed2006 354 2103 2107 整体存活率 HER2过表达和 或 扩增与紫杉醇临床获益有关 乳腺癌HER2 阳性 乳腺癌HER2 阴性 紫杉醇无紫杉醇 无病存活率 100 80 60 40 20 0 0 5 10 无病存活率 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 5 10 时间 年 时间 年 紫杉醇无紫杉醇 HayesDFetal ASCOAnnualMeeting2006 Abstract510 HER2 紫杉醇相关性 p 0 0093 曲妥珠单抗有效改善HER2阳性转移性乳腺癌患者预后 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 确诊后时间 月 存活率 DawoodSetal JClinOncol2010 28 92 98 Reprintedwithpermission 2008AmericanSocietyofClinicalOncology Allrightsreserved HER2阳性状态与患者存活率无关 一项回顾性研究数据显示 与HER2阴性乳腺癌相比 HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗后的死亡率下降44 多变量分析后危险比 HR 为0 56 95 CI0 45 0 69 p 0 0001 HER2状态对乳腺癌的临床重要性 乳腺癌的HER2阳性率约为15 20 对于乳腺癌患者 HER2状态与无病生存期 DFS 及总体存活 OS 密切相关 是患者预后的重要预测因子HER2状态也可预测乳腺癌的药物治疗效果 包括对曲妥珠单抗治疗的反应对紫杉醇及蒽环类药物治疗的反应对三苯氧胺的耐药性 CarlsonRW etal JNCCN2006 4 Suppl 3 S1 S22 HER2状态评估对于确定患者是否接受抗HER2靶向治疗至关重要 23 HER2对胃癌的临床意义 24 胃癌 世界第二致死癌症 中国为高发区早期诊断 较困难预后差 绝大多数患者直到晚期才出现相应症状约16 转移性胃癌或胃 食管肿瘤患者为HER2阳性 ToGA实验 HER2对胃癌患者预后的影响 SongYetal ChinJCancer2010 29 76 81 中国研究 晚期胃癌患者的生存率 有或没有HER2过表达 n 83 有或没有HER2扩增 n 83 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 总体生存率 时间 月 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 总体生存率 时间 月 应用HER2靶向治疗药物进行化疗能突破进展型胃癌12个月平均总体存活时间 EOX6 XP7 ECX6 ECF6 DCF4 EOF6 IF5 FP4 FAMTX2 BSC1 SP3 BSC 最佳支持治疗 F 5 氟尿嘧啶 A 阿霉素 MTX 甲氨蝶呤 S S 1 C P 顺铂 I 喜树碱 X 顺铂 E 表柔比星 O 奥沙利铂 D 多西紫杉醇 FP XP T8 FP XP T 探索性 8 1 MuradA M etal Cancer1993 72 37 41 2 VanhoeferU etal JClinOncol2000 18 2648 2657 3 AjaniJA etal ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009 Abstract8 4 VanCutsemE etal JClinOncol2006 24 4991 4997 5 DankM etal AnnOncol2008 19 1450 1457 6 CunninghamD etal NEJM2008 358 36 46 7 KangY K etal AnnOncol2009 20 666 673 8 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 0 6 12 18 时间 月 FP XP T IHC3 或FISH阳性的患者FP XP T 探索性 IHC2 FISH阳性或IHC3 的患者 ToGA研究提供的HER2阳性率的数据 目标人群 IHC2 FISH 或IHC3 探索性分析 ToGA人群 符合ToGA资格 IHC3 和 或FISH 78 22 78 16 不符合ToGA资格 不符合ToGA资格 IHC0 FISH 或IHC1 FISH 6 主要研究终点 OS 总生存 IHC3 orFISH 29 主要研究终点 OS 总生存 IHC3 orIHC2 FISH HER2状态对胃癌的临床意义 所有的胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时检测肿瘤的HER2状态 HER2在胃癌中过表达预示更差的疾病结局以及进展性更强的疾病类型准确的胃癌HER2表达和基因扩增检测结果是进展期胃癌HER2靶向治疗患者筛选和疗效预测的前提2010年 欧洲和美国先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃及胃食管交界癌患者 KelleyJRandDugganJM JClinEpidemiol2003 56 1 9 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 BangYJ etal JClinOncol2008 26 Abstract4526 GravalosCandJimenoA AnnOncol2008 19 1523 1529 HER2检测对乳腺癌及胃癌患者得到正确诊疗有很重要的意义 HER2检测的意义 HER2常用检测方法 HER2常用检测方法 免疫组织化学 IHC 应用抗体检测蛋白过表达是乳腺及胃组织检测HER2状态的首要方式1原位杂交技术 ISH 利用核酸探针检测HER2基因扩增 可用于复检经IHC检测难以确定结果的病例及疑难病例1 1 WolffACetal JClinOncol2007 25 118 145 实验室HER2检测方法总结 HER2检测方法之优缺点 国内外相关指南 国外指南 ASCO CAP乳腺癌HER2检测指南 2007 NCCN乳腺癌临床实践指南 2012 NCCN胃癌临床实践指南 2011 欧洲胃癌HER2检测指南 2011 国内指南 乳腺癌HER2检测指南 2009版 胃癌HER2检测指南 2011 36 37 NCCN乳腺癌及胃癌临床实践指南 38 乳腺癌HER2检测指南 2009版 胃癌HER2检测指南 2011版 BilousMetal ModPathol2003 16 173 182 WolffAC etal JClinOncol2007 25 118 145 AlbarelloL etal AdvAnatPathol2011 18 1 53 59 我国HER2检测目前仍面临哪些问题 IHC3 或IHC2 FISH阳性 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 av max min 检测中心 匿名 HER2阳性率 15 范围 9 35 英国各检测中心的HER2检测阳性率 不尽相同 MillerK UKNEQAS 私人交流 中国各检测中心乳腺癌HER2IHC检测结果 数据来源于中国抗癌协会肿瘤肿瘤病理传报系统 医院代码 HER2IHC3 中国各检测中心的免疫组化HER2检测结果不一致 卢朝辉 北京协和医学 个人提供 HER2错误检测之临床后果 可靠且可重复的HER2检测可使接受靶向抗HER2治疗的患者受益 并合理利用有限的医疗资源 任何治疗决定都应基于对HER2状态的了解 总结 HER2过表达是某些癌症发展过程中之重要因素之一乳腺癌及胃癌中均有