化学制药工艺学课后作业答案2016年

课后作业讲解 第一章绪论作业题 一 名词解释1 药物2 化学制药工艺学二 问答题1 简述新药研究开发的主要步骤与特点 2 简述化学制药工业的主要特点 3 简述化学制药工艺中的清洁技术及其主要研究内容 什么是药物 药物是对疾病具有预防 治疗 缓解和诊断作用或用以调节机体生理机能的化学物质 是一种关系到人类健康的特殊商品 化学制药工艺学及其主要任务 化学制药工艺学是研究药物合成路线 工艺原理 工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学 主要任务 要为创新药物积极研究和开发易于组织生产 成本低廉 操作安全和环境友好的生产工艺 要为已投产的药物不断改进工艺 特别是产量大 应用面广的品种 研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺 新药研究与开发的步骤 作用靶点的确认 先导化合物的发现和优化 临床前药效与药理学研究 临床研究 生产注册和商业化等六个阶段 新药研究与开发的特点 1 高投入 2 高风险 3 高利润 4 专利保护严密 5 品种更新迅速 6 发展潜力巨大 化学制药工业的特点 品种多 更新快 生产工艺复杂 原辅料多 而产量小 质量要求严格 间歇式生产方式为主 原辅材料和中间体易燃 易爆 有毒性 三废 多 且成份复杂 危害环境 药物的清洁化生产 分离和再利用本来要排放的污染物 实现 零排放 的循环利用策略 1 保持生产车间环境的清洁 减少 跑 冒 滴 漏 在现有条件下最大限度的减少污染 2 应用清洁技术 cleantechnology 即从产品的源头削减或消除对环境有害的污染物 绿色化学工艺的主要研究内容 1 原料的绿色化2 化学反应绿色化3 催化剂或溶剂的绿色化4 研究新合成方法和新工艺路线 我国医药工业存在的主要问题1 医药生产企业存在 一小 二多 三低 现象2 我国尚无国际型的制药公司3 新药的创制体系有待进一步加强4 年人均药品消费很低5 制剂品种单调 生产技术比较落后 化学制药工艺研究的分类 实验室工艺研究 中试放大研究和工业生产工艺研究三个相互联系的阶段 11 第二章作业题 一 名词解释1 工艺路线2 半合成3 全合成4 切断5 合成子6 合成等价物7 一锅合成法二 问答题工艺路线设计与选择的研究对象有哪些 逆合成方法的基本过程是什么 药物合成工艺路线的设计方法有哪些 并说出各自特点 理想工艺路线的特点有哪些 合成步骤的装配方式有哪两种 各有何特点 药物工艺路线 具有工业生产价值的药物合成途径 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支 从使用的原料来分 有机合成可分为全合成和半合成两类 半合成 semisynthesis 由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程 全合成 totalsynthesis 以化学结构简单的化工产品为起始原料 经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 逆合成 是对目标分子进行切断 寻找合成子及其合成等价物的过程 该方法由E J Corey于1964年正式提出 切断 目标化合物结构剖析的一种处理方法 想象在目标分子中有价键被打断 形成碎片 进而推出合成所需要的原料 合成子 已切断的分子的各个组成单元 包括电正性 电负性和自由基形式 合成等价物 具有合成子功能的化学试剂 包括亲电物种和亲核物种两类 一勺烩 工艺 若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时 可将两步或几步反应按顺序 不经分离 在同一个反应罐中进行的工艺 工艺路线设计与选择的研究对象即将上市的新药专利即将到期的药物产量大 应用广泛的药物药物结构的剖析在设计药物的合成路线时 首先应从剖析药物的化学结构入手 然后根据其结构特点 采取相应的设计方法 药物工艺路线设计的主要方法及各自特点1 类型反应法 指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计 主要包括各类有机化合物的通用合成方法 功能基的形成 转换或保护的合成反应单元 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物 可采用此种方法进行设计 2 分子对称法 分子对称法是追溯求源法的特殊情况 具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得 或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来 常见的切断部位 沿对称中心 对称轴 对称面切断 3 追溯求源法 从药物分子的化学结构出发 将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法 也称倒推法或逆向合成法 药物分子中具有C N C S C O等碳杂键的部位 是该分子的拆键部位 也是其合成时的连接部位 追溯求源法适合于分子具有C C C C C C键化合物的合成设计 4 模拟类推法 对化学结构复杂的药物 即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测 通过文献调研 改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计 可模拟类似化合物的合成方法 故也称文献归纳法 模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解 逆合成方法的基本过程1 化合物结构的宏观判断 找出基本结构特征 确定采用全合成或半合成策略 2 化合物结构的初步剖析 分清主要部分 基本骨架 和次要部分 官能团 在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后 确定目标分子的基本骨架 这是合成路线设计的重要基础 3 目标分子基本骨架的切断 在确定目标分子的基本骨架之后 对该骨架的第一次切断 将分子骨架转化为两个大的合成子 第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤 4 合成等价物的确定与再设计 对所得到的合成子选择合适的合成等价物 再以此为目标分子进行切断 寻找合成子与合成等价物 5 重复上述过程 直至得到可购得的原料 理想的药物工艺路线 即药物合成工艺路线的评价标准 1 化学合成途径简易 即原辅材料转化为药物的路线要简短 2 需要的原辅材料少而易得 量足 3 中间体易纯化 质量可控 可连续操作 4 可在易于控制的条件下制备 安全无毒 5 设备要求不苛刻 6 三废少 易于治理 7 操作简便 经分离易于达到药用标准 8 收率最佳 成本最低 经济效益最好 合成步骤和总收率 了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法 这里有 直线方式 和 汇聚方式 两种主要的装配方式 在 直线方式 中 一个由A B C J等单元组成的产物 从A单元开始 然后加上B 在所得的产物A B上再加上C 如此下去 直到完成 汇聚方式 先以直线方式分别构成A B C D E F G H I J等各个单元 然后汇聚组装成所需产品 假定每步的收率都为90 时的两种方式的总收率 经过9步直线式路线 总收率为 0 90 9 100 38 74 如采用汇聚式路线仅有5步连续反应 总收率为 0 90 5 100 59 05 第三章合成药物工艺研究 1 化学反应的内 外因主要包括哪些方面 2 单分子反应 双分子反应 零级反应 可逆反应以及平行反应的定义及实例 3 按溶剂极性大小 简述溶剂的分类方法 4 反应配料比及其对反应收率的影响 分不同情况 5 溶剂对化学反应的影响有哪些方面 6 溶剂化作用的定义及其对反应活化能的影响 画图说明 7 重结晶溶剂的选择标准 8 简述催化剂及催化活性的定义 并列举影响催化活性的因素 9 简述一般酸 碱催化过程并列举几种常见酸碱催化剂 10 相转移催化剂种类及其特点 化学反应的内因主要指参与反应的分子中原子的结合态 键的性质 立体结构 功能基活性 各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等 化学反应的外因反应条件 也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点 配料比 反应物的浓度与纯度 加料次序 反应时间 反应温度与压力 溶剂 催化剂 pH值 设备条件 反应终点控制 产物分离与精制 产物质量监控等 基元反应 凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应 非基元反应 凡反应物分子要经过若干步 即若干个基元反应才能转化为生成物的反应 称为非基元反应 化学反应按其过程 可分为简单反应和复杂反应两大类 简单反应 由一个基元反应组成的化学反应 称为简单反应 复杂反应 两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应 如可逆反应 平行反应和连续反应等 一 简单反应1 单分子反应 在一基元反应过程中 若只有一分子参与反应 则称为单分子反应 如 热分解反应 异构化反应 分子重排 酮型和烯醇型的互变异构 2 双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应 也即二级反应 如 加成反应 取代反应 消除反应等 3 零级反应 若反应速度与反应物浓度无关 而仅受其它因素影响的反应 如 某些光化学反应 表面催化反应 电解反应等 二 复杂反应1 可逆反应2 平行反应 反应配料比对反应速率的影响 1 可逆反应 可采取增加反应物之一的浓度 2 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时 则增加其配料比 3 若反应中 有一反应物不稳定 则可增加其用量 以保证有足够的量参与主反应 4 当参与主 副反应的反应物不尽相同时 应利用这一差异 增加某一反应的用量 以增加主反应的竞争力 5 为防止连续反应 副反应 的发生 有些反应的配料比宜小于理论量 使反应进行到一定程度 停下来 常用溶剂的性质和分类无论是反应溶剂 还是重结晶溶剂 都要求溶剂具有不活泼性 即在化学反应或在重结晶条件下 溶剂应是稳定而惰性的 溶剂的分类 溶剂的分类按溶剂发挥氢键给体作用的能力 可将溶剂分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类 质子性溶剂含有易取代氢原子 可与含负离子的反应物发生氢键结合 发生溶剂化作用 也可与正离子的孤对电子进行配位结合 或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键 或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用 介电常数 15 ET 30 47 63 质子性溶剂有水 醇类 乙酸 硫酸 多聚磷酸 三氟乙酸等 以及氨或胺类化合物 非质子性溶剂不含易取代的氢原子 主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用 非质子极性溶剂具有高介电常数 15 20 高偶极矩和较高的ET 30 40 70 非质子非极性溶剂的介电常数低 15 20 偶极矩小 ET 30 较低 30 40 溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子 被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象 在溶剂化过程中 放出热量而降低溶质的位能 化学反应速率决定于反应物和过渡态之间的能量差即活化能E 一般说来 如果反应物比过渡态更容易发生溶剂化 则反应物位能降低 H 相当于活化能增高 H 降低反应速率 图3 2a 当过渡态更容易发生溶剂化时 随着过渡态位能下降 反应活化能降低 H 故反应加速 溶剂的极性越大 对反应越有利 图3 2b 溶剂对化学反应的影响 1 溶剂对反应速率的影响 2 溶剂对反应方向的影响 3 溶剂对产品构型的影响 4 溶剂极性对化学平衡反应的影响 选择重结晶溶剂的经验规则是 相似相溶 理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性 对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性 即室温下微溶 而在该溶剂的沸点时溶解度较大 其溶解度随温度变化曲线斜率大 如图3 3所示A线 斜率小的B线和C线 相对而言不是理想的重结晶溶剂 酸碱的定义和分类 以酸作催化剂 反应物中一般含容易接受质子的原子 如氧 氮等 或基团 多涉及碳正离子的产生 以碱作催化剂 一般是反应物将质子转移给碱 多涉及碳负离子的生成 常用的酸性催化剂有 无机酸 如盐酸 氢溴酸 氢碘酸 硫酸 磷酸等 强酸弱碱盐类 如氯化铵 吡啶盐酸盐等 有机酸 如对甲苯磺酸 草酸 磺基水杨酸等 碱性催化剂的种类很多 常用的有 金属氢氧化物 氢氧化钠 氢氧化钾 氢氧化钙 金属氢化物 NaH CaH2强碱弱酸盐类 碳酸钠 碳酸钾 碳酸氢钠及醋酸钠 有机碱 吡啶 甲基吡啶 三甲基吡啶 三乙胺和N N 二甲基苯胺等 醇钠 甲醇钠 乙醇钠 叔丁醇钠等 氨基钠 NaNH2金属有机化合物 三苯甲基钠 2 4 6 三甲基苯钠 苯基钠 苯基锂 丁基锂 催化作用分类 正催化作用 负催化作用及自动催化作用 催化剂的活性就是催化剂的催化能力 是评价催化剂好坏的重要指标 影响催化剂的活性因素较多 主要有温度 助催化剂 载体 担体 及催化毒物 相转移催化反应 使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应 促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应 常用的相转移催化剂可分为鎓盐类 冠醚及非环多醚类等三大类 鎓盐类相转移催化剂由中心原子 中心原子上的取代基和负离子三部分构成 中心原子一般为P N As S等原子 冠醚具有特殊的络合功能 能与金属离子形成络合物 化学结构特点是分子中具有 Y CH2 CH2 式中的Y为氧 氮或其它杂原子 非环多醚类一类具有 CH2CH2O 重复结构单元的开链的中性配体 可以折叠成螺旋型结构 可折叠为不同大小 与不同直径的金属离子络合 催化效果与聚合度有关 聚合度增加 催化效果提高 但总的来说催化效果比冠醚差 叔胺类化合物作为相转移催化剂 在反应过程中首先转变成季铵盐 从而发挥相转移催化作用 第四章作业题 什么是手性药物 简要列举手性药物的制备技术 含手性结构的药物可分为哪几类 影响手性药物生产成本的主要因素是什么 简述结晶法拆分的分类及各自的适用范围 简述选择和设计拆分剂的原则 什么是动力学拆分 什么是不对称合成及理想不对称合成反应的标准 解释手性源合成 手性合成子和手性辅剂 手性药物 以单一立体异构体存在并注册为药物 手性药物的分类1 对映体之间有相同的某一药理活性 且作用强度相近 2 对映体具有相同的活性 但强弱程度有显著差异3 对映体具有不同的药理活性 1 一个对映体具有治疗作用 而另一个对映体仅有副作用或毒性 2 对映体活性不同 但具有 取长补短 相辅相成 的作用 3 对映体存在不同性质的活性 可开发成两个药物 4 对映体具有相反的作用 影响手性药物生产成本的主要因素 1 起始原料的成本 2 拆分试剂 化学或生物催化剂的成本 3 化学收率和产物的光学纯度 4 反应步骤的数量 5 拆分或不对称合成在多步合成中的位置在多步合成中 拆分或不对称合成要尽可能早地进行 6 非目标立体异构体的转化利用 非目标对映体能否简便地转化利用 直接影响拆分过程的经济价值 外消旋体拆分 拆分可分为结晶法拆分 动力学拆分和色谱分离三类 结晶拆分又分为直接结晶拆分和非对映异构体拆分 分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分 结晶法拆分外消旋混合物 一 外消旋化合物和外消旋混合物外消旋体主要分为两种类型 外消旋化合物和外消旋混合物 外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列 每个晶核包含等量的两种对映异构体 外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物 虽然总体上没有光学活性 但是每个晶核仅包含一种对映异构体 由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种低共熔混合物 只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆分 结晶法拆分非对映异构体最常见的方法是与手性酸 或手性碱 成盐形成非对映异构体 这样的拆分剂易于回收再利用 这种方法被称为经典拆分法 利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分离的过程 称为动力学拆分 不对称合成的定义为 一个反应 底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元 也就是说不对称合成是这样一个过程 它将潜手性单元转化为手性单元 并产生不等量的立体异构产物 不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择合成两类 二 一个成功的不对称合成反应的标准 不对称合成的目标 不仅是得到光学活性化合物 而且要达到高度的非对映选择性 因此 一个成功的不对称合成反应的标准是 1 具有高的对映体过量 2 手性试剂易于制备并能循环使用 3 可以制备R和S两种构型的目标产物 4 最好是催化型的合成反应 从手性的或前手性的原料化学合成得到的光学纯化合物 通过以上生物控制或化学控制等途径得到的手性化合物 统称为手性源 如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现 那么这个手性起始原料是手性合成子 手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用 最终产物结构中没有手性辅剂的结构 第五章作业题 1 中试放大的主要研究方法2 中试放大的主要研究内容3 物料平衡的计算基准及适用范围4 解释转化率 收率与选择性 并练习p156与P157的例题计算5 什么是生产工艺规程 一 中试放大研究方法当一种药物的小试工艺稳定后 即工艺路线和反应条件确定后 一般都要经过一个比实验室试验规模放大50 100倍的中试放大过程 经验放大法相似放大法数学模拟放大法 二 中试放大的研究内容 1 生产工艺路线的复审2 设备材质与形式的选择3 搅拌器形式与搅拌速度的考查4 反应条件的进一步研究5 工艺流程与操作方法的确定6 原辅材料和中间体的质量监控 物料平衡 物料平衡指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较 物料平衡的基准以每批操作为基准 适用于间歇操作设备 标准或定型设备的物料平衡 化学合成药物的生产以间歇操作居多 以一批投料量为计算基准 在实践中运用的场合最多 以单位时间为基准 适用于连续操作设备的物料平衡 如塔设备用于回收操作 大多选择每小时流量作为计算基准 以每公斤产品为基准 以确定原材料的消耗定额 收率收率一般要说明是按那一种主要原料计算得到的 选择性 转化率 生产工艺规程一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程 但其中必有一种是在特定条件下最为合理 最为经济又最能保证产品重量的 人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程 第六章作业题 1 化学制药厂污染的特点及防治污染的主要措施 2 化学需氧量 COD 与生物需氧量 BOD 3 简述废水处理的分级与基本方法4 废水的生物处理法的分类与原理5 简述废气处理的基本方法6 简述废渣处理的基本方法 化学制药厂污染的特点数量少 组分多 变动性大间歇排放PH值不稳定化学需氧量 COD 高 防止污染的主要措施 1 采用绿色生产工艺重新设计少污染或无污染的生产工艺优化工艺条件改进操作方法采用新技术2 循环套用 将反应母液循环套用 降低单耗 减少环境污染 3 综合利用 从排放的废弃物中回收有价值的物料 开展综合利用 4 改进生产设备 加强设备管理 废水的处理 废水的污染控制指标1 水质指标 PH值 悬浮物 化学需氧量 COD 生物需氧量 BOD 化学需氧量 COD 是指在一定条件下用强氧化剂 K2Cr2O7KMnO4 使污染物氧化所消耗的氧量 单位mg L 生化需氧量 BOD 是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量 常用BOD5 即5日生化需氧量 表示在20 下将废水培养5日 1L水中溶解氧的减少量 单位mg L 2 清污分流3 废水处理级数 一级 二级和三级处理4 废水的污染控制指标 第一类污染物第二类污染物 废水处理的级数一级处理 主要是预处理 用机械方法或简单化学方法使废水中悬浮物 泥沙 油类或胶态物质沉淀下来 以及调整废水的酸碱度 二级处理 主要指生化处理法 适用于处理各种有机污染的废水 生化法包括好氧法和厌氧法 三级处理 又称深度处理 目的是除去二级处理中未被出去的污染物 只是有特殊要求时才使用 废水的污染控制指标化学制药废水中的污染物按其对人体健康的影响程度 可分 1 第一类污染物指能在环境或生物体内积蓄 对人体健康产生长远不良影响者 按国家规定 此类污染物有9种 即总汞 烷基汞 总镉 总铬 六价铬 总砷 总铅 总镍 苯并芘 2 第二类污染物指其长远影响小于第一类的污染物 在国家污水综合排放标准中规定的有pH值 化学需氧量COD 生化需氧量BOD 色度 悬浮物 石油类 挥发性酚类 氰化物 硫化物 氟化物 硝基苯类 苯胺类等共20项 废水处理技术很多 按作用原理一般分为物理法 化学法 生物法和物理化学法 废水的生