IgAN治疗现状与思考

IgA肾病治疗现状与思考 世界上最常见的原发性肾小球疾病 原发性肾脏疾病中最常见的类型 发病呈现明显的地域性差异多见于20 39年轻成人存在性别及种族差异 家族聚集现象 男性发病率约是女性的2倍 高加索及亚裔明显高于黑人 IgA肾病的流行病学 IgA肾病临床病程多样性 慢性进展病程 30 40 10年肾脏丧失率为15 25 20年肾脏丧失率为20 30 每年约1 5 IgAN患者进入ESRD急性进展性病程 10 IgAN自发缓解 5 持续镜下血尿 50 IgA肾病进展的影响因素 蛋白尿持续时间及程度高血压肾功能受损程度肾脏病理改变 IgA肾病治疗的决定因素 镜下血尿肉眼血尿急性肾损伤新月体性IgA肾病蛋白尿 1g d肾病综合征高血压GFR进行性下降 临床表现疾病进展危险因素 反复发作的肉眼血尿 抗生素预防无效扁桃体切除术 自限性感染诱发 多为呼吸道感染 减少肉眼血尿发生 消除致病性IgA来源 产生pIgA的细胞来源之一被消除临床上粘膜免疫并未因此而减退 扁桃体切除术的疗效 可能是因为其他淋巴上皮样组织发生过度免疫应答所致如腺样组织 Waldeyer氏咽环 一些回顾性 非随机对照研究表明扁桃体摘除对于轻中度IgA肾病有效 可以降低蛋白尿 血尿和终末期肾衰的发生率目前尚无RCTs研究对于扁桃体炎发作导致肉眼血尿或尿检异常加重的IgAN患者 建议行扁桃体切除 D级 扁桃体切除对IgAN肾脏保护作用 RascheFM etal ClinNephrol1999 51 147XieY etal KidndyInt2003 63 1861KomatsuH etal CJASN2008 3 1301 单纯镜下血尿 蛋白 1g 24h 蛋白0 5g 24h RAS阻断剂等规律随访 尿沉渣 蛋白尿 血压 血肌酐等 Pragaetal JASN2003 14 1578 单纯血尿IgAN患者临床与预后 单纯血尿IgAN患病率 1985 2010年 中山一院因 血尿 行肾穿刺的患者中IgAN占47 1 肾功能正常的单纯血尿IgAN患者为12 5 血尿合并微量蛋白尿81例 占血尿22 5 随访患者的基线资料 随访患者的基线资料 随访患者的基线资料 终点事件 该比例是根据达到终点事件的病例数除以对应的蛋白尿亚组的人数 单纯血尿病人的肾脏存活率 肾病进展的危险因素 校正基线年龄 性别 eGFR和微量蛋白尿 P值 0 05 P值 0 01 伴肉眼血尿IgAN患者临床病理特点及预后 伴有肉眼血尿发作的患者情况 360例肾功能正常的血尿IgAN患者中 伴肉眼血尿患者 150例 占41 7 肉眼血尿患者临床特点 肉眼血尿患者病理特点 肉眼血尿患者病理特点 肉眼血尿患者终点事件总结 肉眼血尿患者肾脏存活率 肉眼血尿患者肾病进展的危险因素 校正基线年龄 性别 eGFR和微量蛋白尿 P值 0 05 P值 0 01 血尿对病人预后的影响 单纯血尿IgA肾病患者有潜在的肾病进展风险 进展比例约为20 微量蛋白尿和肉眼血尿的患者肾病进展风险接近蛋白尿和多灶性间质炎性细胞浸润是单纯血尿IgA肾病进展的重要危险因素单纯血尿IgAN患者 也应定期进行尿蛋白和肾功能的监测 缓慢进展型IgA肾病的治疗 治疗和祛除潜隐性感染 如慢性咽炎 扁桃体炎 龋齿 上颌窦炎等非免疫治疗控制高血压RAS阻断剂 ACEI ARB他汀类降脂治疗鱼油扁桃体摘除抗凝和抗血小板治疗激素 免疫抑制剂治疗 Coppo R etal JAmSocNephrol2007 18 1880 ACE抑制剂治疗IgA肾病的疗效 Benazepril 0 2mg kg d 65例9 35岁IgANUpro1 3 5g dCCr 50 鱼油治疗IgA肾病的疗效 随机对照试验 血肌酐130 265 mol L 结论 鱼油不能减少IgA肾病患者的蛋白尿 DonadioJrJVetal JAmSocNephrol1999 10 1772 1777 3个RCT研究的Meta分析 StrippollGetalAJKD2003 41 1129 荟萃分析示无益处 仍需进一步大样本的研究 缓慢进展性IgA肾病的治疗 蛋白尿 1g d 高血压 目标血压125 75 最大程度RAS阻断 靶目标 蛋白尿 0 5g d 限盐 ARB或ACEI 蛋白尿 1g d 激素 免疫抑制剂 上述治疗失败 激素 免疫抑制剂的使用 MP静注和 或泼尼松龙隔天或每日口服免疫抑制剂 如 硫唑嘌呤 环磷酰胺 环孢素A 他可莫司 西罗莫司 霉酚酸酯等联合用药治疗或其他治疗方案 Pozzi C etal JAmSocNephrol2004 15 157 163 IgAN病人激素治疗10年肾脏存活情况 97 53 Pozzi C etal JAmSocNephrol2004 15 157 163 尿蛋白的变化 激素治疗平均随访7年的结果 KDIGOKidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes改善全球肾脏疾病预后 TowardGlobalClinicalPracticeGuidelinesforKidneyDisease 抗蛋白尿及抗高血压治疗 当蛋白尿 1g d时 推荐长期使用ACEI或ARB治疗 1B 当蛋白尿为0 5 1g d时 建议RASI治疗 儿童 0 5 1g d 1 73m2 2D 若可耐受 建议ACEI或ARB逐渐加量 直至尿蛋白1g d者 血压达标值应为 125 75mmHg 未分级 IgA肾病 激素 建议持续蛋白尿 1g d ACEI或ARB等支持治疗3 6月无效 及GFR 50mL min患者接受6个月的激素治疗 2B IgA肾病 不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA 除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 2D 不建议GFR 30mL min的患者使用免疫抑制治疗 除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 2C 不建议IgAN患者使用MMF 2C 免疫抑制剂 IgA肾病 Cumulativeprobabilityofremission Time months Log ranktest P 0 009 0246912 Responserate Pred MMF 24 30 80 0 Pred 17 29 58 6 MMF 12 29 41 4 Pred MMF 80 0 Pred 58 6 MMF 41 4 低剂量激素 MMF治疗中国IgA肾病的疗效 IgA肾病诊治中存在的问题 临床表现多样 镜下血尿至大量蛋白尿病理改变不一 轻度增生至全球硬化治疗反应各异 激素敏感 依赖 抵抗临床结局徊迂 终生肾功能稳定至ESRD 临床诊治的目标 正确诊断早期诊断合理治疗充分治疗早期预防 肾功能进展相关危险因素分析 提高IgAN治疗效果的措施 IgAN信息登记系统 实时动态患者信息采集和登记 查询管理 随访管理实时动态统计分析 实时获取临床和病理特点的分布情况以及生存资料实时统计报表监测 便于病人管理多重数据资料控制多种格式数据导出严格数据权限管理 实时动态多维互动统计分析IGAN信息登记系统 年度分布籍贯分布性别分布年龄分布BMI分布血脂异常分布高尿酸血症分布高血压分布蛋白尿分布CKD分期分布血肌酐 1 5mg dl分布血钙 磷 iPTH 整体 CKD分期 临床分型 Lee分级牛津分型系膜增殖分布节段硬化或球囊粘连内皮细胞增生程度新月体袢坏死间质纤维化肾小管萎缩血管壁增厚 患者存活率总体患者存活率不同蛋白尿不同平均蛋白尿不同CKD分期肾脏存活率总体肾脏存活率不同蛋白尿不同平均蛋白尿不同CKD分期 IgA肾病患者存活情况 IgA肾病患者肾脏存活情况 IgA肾病患者CKD分期分布情况 44 07 27 05 18 03 6 15 4 70 不同肾功能状态IgAN患者的临床基线资料 不同肾功能状态患者的病理基线资料 危险因素 logistic回归 危险因素 logistic回归 与肾脏进展相关的因素 肾损害严重的患者 CKD3 5期 比肾损害轻的患者 CKD1 2期 年龄大 男性多 高血压病史 慢性扁桃体炎病史多 血压高病理改变 球性硬化 新月体 节段硬化 肾小管间质萎缩 纤维化比例高 间质炎性细胞浸润 25 小动脉管壁增厚比例高 血管透明变性 纤维素样坏死比例高肾损害的危险因素包括 年龄 男性 高尿酸血症 低HDL 低血红蛋白 病理活检提示球性硬化 肾小管间质萎缩 纤维化 间质炎性细胞浸润 25 蛋白尿对IgAN患者预后的影响 IgA肾病患者蛋白尿分布情况 表示与 0 30g 24h对比有显著差异 p 0 05 为p 0 01 为p 0 001 不同程度蛋白尿对IgAN患者肾脏预后的影响 中位随访时间是48 8 34 7 62 7 月 患者3年 5年的累积肾脏生存率分别为 94 3 和86 3 肾活检时伴不同程度蛋白尿IgAN患者肾脏预后 血肌酐翻倍或ESRD 风险分析 模型1 纳入尿蛋白分组 年龄 性别 反复肉眼血尿 高血压 高尿酸 高胆固醇 高甘油三酯 血肌酐 模型2 模型1 系膜细胞增生M 毛细血管内增生E 节段硬化S 小管萎缩间质纤维化T 蛋白尿对肾脏预后的影响 肾活检时伴不同程度蛋白尿IgAN患者的临床病理特征存在显著差异肾活检时尿蛋白水平与IgAN患者的长期预后显著相关 尿蛋白 0 30g d即显示出高风险 尿蛋白 0 50g d是IgAN患者长期肾脏存活的独立危险因素 不同性别IgAN患者临床病理特点及预后分析 慢性肾脏病患者发病率有显著的性别差异 AmericanJournalofKidneyDiseases 2008 51 4 B68 不同肾脏病患者的预后也有性别差异 NephrologyDialysisTransplantation 2008 23 7 2247 2253 不同性别IgAN患者预后 LogRank p 0 093Breslow p 0 048 不同性别IgAN患者肾脏预后 LogRank p 0 034Breslow p 0 044 Patientsatrisk 新月体对IgA肾病患者预后的影响 新月体分布情况 2006 1 1 2011 12 31符合入组条件的IgAN患者共1484人 有新月体 623人 42 0 随访到401例 无新月体 861人 随访到547例 2006年后在我院确诊的所有IgAN患者的随访情况 新月体对IgAN病人预后的影响 有无新月体IgAN患者的基线特征比较 有无新月体IgAN患者的基线特征比较 Logrank 29 29P 0 001 新月体对IgAN肾病患者肾脏进展的影响 COX风险回归模型分析 IgAN不良预后相关危险因素 MEST 系膜增生 M 内皮细胞增生 E 节段硬化 S 肾小管萎缩 T 2000 1 1 2011 12 31IgAN患者共3069例 2345例 入院时已进入ESRD 251例继发性IgAN 17例病理资料缺失 83例 2718例 肾小球数目 10个 373例 有新月体 748例 31 9 完成随访 565例 新月体百分比对IgAN病人预后的影响 IgAN病人的人口学基线资料 肾脏病理改变基线资料 初始治疗方案 新月体百分比对IgAN患者肾脏存活率的影响 远期无肾脏病进展存活率 Logrank 11 5P 0 009 模型1 年龄 性别 新月体比例 MEST 多因素回归分析 不良预后的独立预测因子 MEST 系膜增生 M 内皮细胞增生 E 节段硬化 S 肾小管萎缩 T 多因素回归分析 不良预后的独立预测因子 模型2 模型1 eGFR 高血压 蛋白尿 IgA肾病与高血压 IgAN病人高血压发生率 TheprevalenceofhypertensioninpatientswithIgANis6 49 butthereareethicdifference InAsianis22 33 Chineseisabout31 BigdifferenceinUSAandEurope Franceis10 USAreported47 49 LowprevalenceofHBPinchildren24 InSYSUIgANdatabaseTheprevalenceofHBPinIgANis32 7 1409 4306 WyattRJ AmJKidneyDis 1984Sep 4 2 192 200 D AmicoG SeminNephrol 2004May 24 3 179 96 LeW NephrolDialTransplant 2012Apr 27 4 1479 85 IgAN病人发生高血压的危险因素 IgAN病人发生高血压的危险因素 RadfordMG JAmSocNephrol 1997Feb 8 2 199 207 高血压对IgAN病人预后的影响 LiPK NephrolDialTransplant 2002Jan 17 1 64 9 高血压对IgAN病人预后的影响 Averagetimeforfollowup34 7 16 2monthsNormalbloodpressuregroup 5yearsrenalsurvivalis90 7 averagerenalsurvivalis81 8monthsNormalbloodpressuregroup 5yearsrenalsurvivalis51 7 averagerenalsurvivalis60 8months P 0 001 datafromSYSUIgANregistrationsystem Jan1of2006toDec31of2012 高血压对IgAN病人预后的影响 血压节律性和变异性对IgAN患者预后的影响 血压变异性与慢性肾脏病 慢性肾脏疾病患者存在血压昼夜节律改变 夜间血压下降减少 呈非杓型血压模式 维持性血液透析以患者血压昼夜节律消失 短时BPV升高 可引起心脏增大 收缩功能下降 增加心血管事件的发生率长时BPV与血液透析患者全因死亡率显著相关部分研究提示SBPV是终末期肾病患者预后的重要影响因素在慢性肾脏病患者中 血压变异频度与肾功能损害呈正相关 Toza