高等药化-抗血栓药

抗血栓药 高等药化之 目录 抗血栓药 血栓 血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统 纤维蛋白溶解系统 两者处于一种动态平衡中 有时在某些能促进凝血过程的因素作用下 打破了上述动态平衡 触发了凝血过程 血液便可在血管腔内凝固 形成血栓 与血凝块不同 血栓是在血液流动的状态下形成的 3 一 概述 1 血管壁改变 内皮细胞损伤 抗栓功能减弱 2 血液成分改变 血小板活化 凝血因子激活 纤维蛋白形成 3 血流改变 血液缓慢或停滞 漩涡形成 血栓形成三个因素 血栓形成机理涉及血管壁 血小板 凝血 纤溶和血流 血流状态改变是血栓形成条件之一 血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质 纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用 凝血过程及机理 过程 凝血酶原复合物形成 凝血酶形成 纤维蛋白形成机理 内源性凝血 外源性凝血内源性凝血分三个阶段 接触激活阶段血 小板表面反应阶段 凝胶形成阶段 内源性凝血 心血管内膜受损血液接触内皮下胶原 接触因子 a 活化接触因子 相继激活 a Ca2 磷脂 PF3 凝血酶原复合物 Ca2 PF3 外源性凝血 组织损伤 释放 组织因子 a Ca2 Ca2 磷脂 PF3 凝血酶原 a 凝血酶 a 纤维蛋白稳定因子 Ca2 纤维蛋白原 不溶的 溶胶状态 纤维蛋白 不可溶的凝块 凝胶状态 二 抗血栓药分类 主要分为三类 抗凝血药 肝素 低分子肝素 华法林 比伐卢定 阿加曲班 抗血小板药 阿司匹林 氯吡格雷 溶栓药 链激酶 SK 尿激酶 UK 1916年 McLean发现了肝素20多年以后 Brinkhous及其同事证实 肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子1968年 Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III 现在只称为抗凝血酶 AT 二十世纪七十年代 Rosenberg等人进一步阐明了肝素 AT的相互作用机制 1 肝素 肝素首先从肝脏发现而得名 它也存在于肺 血管壁 肠粘膜等组织中 是动物体内一种天然抗凝血物质 肝素是硫酸化的酸性粘多糖的混合物 分子量3000 5000 肝素的抗凝血机制 肝素与AT 抗凝血酶 分子的赖氨酸残基结合 使AT 对凝血因子 等含丝氨酸残基的蛋白酶 的灭活作用大大加倍 使凝血因子失活 体内过程 肝素口服不吸收 常静脉滴注给药 临床应用 1 血栓栓塞性疾病 防止血栓形成 2 心血管手术 心导管 血液透析等抗凝 不良反应 1 自发性出血 2 过敏反应 3 孕妇使用易致早产 2 华法林 分子式 C19H16O4分子量 308 33是一种口服抗凝药 基本结构 4 羟基香豆素 作用机制 维生素K能促使凝血因子 的氨基末端谷氨酸羧化转变成 羧基谷氨酸 从而形成Ca2 结合点 与血浆Ca2 结合后具有凝血活性 华法林能阻止VK代谢 致使VK缺乏 导致上述4种凝血因子合成减少 故华法林也称为VK拮抗剂 华法林结构中含有一个手型碳 但药用为外消旋体 在体内代谢因构型不同而有所区别 S构型异构体经丙酮侧链还原代谢 代谢物经尿液排泄 而R构型异构体在母核7位进行羟化 羟化产物进入胆汁 随粪便排出体外 适应症状 1 防治血栓栓塞性疾病 可防止血栓形成与发展 2 心肌梗塞的辅助用药不良反应 过量易致出血 可引起出血 血尿 瘀斑 便血等 3 阿司匹林 阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药 诞生于1899年3月6日 近来用于抗血小板药 治疗血栓性疾病 作用 抑制血小板聚集 释放 延长出血时间 适宜剂量阿司匹林可抑制实验性血栓形成 大剂量反而促进血栓形成 作用机制 血栓素A2 TXA2 是一种强效血小板凝集促进剂和血管收缩剂阿司匹林能抑制环氧酶活性 使由血小板膜磷脂释放的花生四烯酸无法转变为过氧化物 使血栓素A2 TXA2 合成受阻 从而抑制血小板凝集 阿司匹林临床应用 它具有抗血小板的作用 近15年内治疗 心肌梗塞 中风 短暂性脑缺血发作 不稳定性心绞痛 4 氯吡格雷 通用名 硫酸氯吡格雷片商品名 波立维本品主要成份及其化学名称 硫酸氢氯吡格雷结构式如下 手性碳 作用机制 氯吡格雷在体外无生物活性 口服后需经肝细胞色素P450酶系转化后 才产生具有活性的代谢物 活性代谢物可选择性的不可逆的雨血小板膜上二磷酸腺苷 ADP 受体结合 从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体 GP b a 活化 导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板凝集 适应症 可用于防治心肌梗死 缺血性脑血栓及外周血管病不良反应 皮疹 腹泻 腹痛等 5 链激酶 溶血性链球菌中分离出来的非酶蛋白质 分子量为47000 作用机理 1 不是直接激活纤溶酶原 SK为纤溶酶原间接激活剂 2 SK与纤溶酶原1 1结合成复合物时 纤溶酶原发生变化 活性部位暴露 从而激活纤溶酶原转化为纤溶酶 缺点 较多1 可引起过敏反应2 易引起出血并发症 激活血浆中的纤溶酶原 使血浆中纤溶酶活性增高 3 大量应用使血液中纤溶酶原减少4 有抗原性 剂量难掌握 用途 1 治疗急性心肌梗塞2 急性肺栓塞3 周围动脉栓塞 三 抗血栓未来的发展 天然肝素在很多方面已经被低分子肝素 阿加曲班 比伐卢定 重组水蛭素等抗凝剂取代