孙忠实：如何实现真正意义的个体化给药

1 启迪之四 开展基因组学研究 实现真正意义的个体化给药 2 关于基因多态性 P450的基因 遗传 多态性 Geneticpolymorphisms 使药物代谢存在着种族和个体差异 尤其是CYP2C19和2D6 目前分为四种表型 正常代谢型 extensivemetabolizer EM 占75 85 活性缺乏型 poormetabolizer PM 占5 10 中间代谢型 Intermediatemetabolizer IM 占10 15 此型介于EM与PM之间 超速代谢型 Ultrarapidmetabolizer UM 占1 10 在人群中有 1 人群发生基因变异即可称为基因多态性 1 人群发生基因变异即为自然变异 3 基因多态性表现在何处 生物标记物 4 基因多态性与剂量关系 PM IM EM UM 5 EthnicEvidenceofGeneticVariationinCYPDME Differentpatientsneeddifferentdoses CYP2C19 2or 3CYP2D6 2xNCYP2D6 10CYP2D6 17CYP2A6del Asians13 20 Ethiopians Saudis 30 Asiansupto70 African Americans5 Asians15 AlleleEthnicgroupandoccurrence reducedactivity needslessdrugtogeteffect increasedactivity needsmoredrugtogeteffect 6 基因多态性与抗抑郁药剂量的个体化 Roots Ietal DrubMetaReview2004Oct 36 3 4 617 38 42 7 人人持有 基因身份证 8 WhatisPersonalizedMedicine 5R TotheRightpatientGivetheRightdrugAttheRighttimeIntheRightdoseBytheRightroute 9 近期处方时应加强警戒的药品 42 10 PotentiallyInappropriateMedicationsforIndividualsAge65YearsorOlder Alwayspotentiallyinappropriate HighseverityAmiodaroneChlorpropamideDisopyramideDoxepinGuanadrelGuanethidineIndomethacinKetorolacMeperidineMeprobamateMesoridazineMethyldopaMethyltestosteroneMineraloil NitrofurantoinOrphenadrinePentazocineThioridazineTiclopidineTrimethobenzamideAmphetamines exceptmethylphenidate AnorexiantsAnticholinergicsandantihistamines chlorpheniramine diphenhydramine hydroxyzinecyproheptadine promethazine tripelennamine dexchlorpheniramine 42 11 PotentiallyInappropriateMedicationsforIndividualsAge65YearsorOlder Barbiturates exceptphenobarbital Gastrointestinalantispasmodics dicyclomine hyoscyamine propantheline belladonnaalkaloids clidinium chlordiazepoxide Long actingbenzodiazepines chlordiazepoxide diazepam flurazepam quazepam halazepam clorazepate Musclerelaxantsandantispasmodics methocarbamol carisoprodol chlorzoxazone metaxalone cyclobenzaprine 42 12 PotentiallyInappropriateMedicationsforIndividualsAge65YearsorOlder LowseverityCimetidineClonidineCyclandelateDipyridamole short acting DoxazosinErgotmesyloidsEstrogens oralonly EthacrynicacidIsoxsuprinePropoxyphene 42 13 PotentiallyInappropriateMedicationsforIndividualsAge65YearsorOlder PotentiallyinappropriateincertaincircumstancesHighseverityFluoxetine useddaily Longerhalf lifenonsteroidalanti inflammatoryagents long termuseoffull dosagenaproxen oxaprozin piroxicam Short actingbenzodiazepines lorazepam3mg oxazepam60mg alprazolam2mg temazepam15mg triazolam0 25mg Stimulantlaxatives long termuseofbisacodyl cascarasagrada castoroilexceptinpresenceofopiateanalgesicuse LowseverityDigoxin 0 125mg d exceptwhentreatingatrialarrhythmias Ferroussulfate 325mg d Reserpine 0 25mg 42 14 PotentiallyInappropriateMedicationsforIndividualsAge65YearsorOlder 42 15 小儿慎用抗菌药 2008年8月11日 临床传染病杂志 发表了美国疾病预防与控制中心 CDC 专家们撰写的 抗菌药治疗急性呼吸道感染是弊多利少 且与耐药性无关 强调抗菌药对感冒 小儿急性中耳炎 上颔窦炎 咽喉痛以及急性支气管炎是无益的 最近对英国综合医疗研究数据库中的340万例呼吸道感染患者的分析表明 抗菌药为防止1例并发症的发生需治疗 4000例 NNT 4000例 另有5 25 患者发生抗菌药腹泻 约2 皮肤反应以及约0 02 过敏性休克反应 作者认为限制使用抗菌药是最有效的减少不良事件的方法 16 FDA最新警告 2007年8月15日发出警告 禁止将抗感冒与止咳用非处方药用于 2岁婴幼儿 并建议 6岁的小儿也勿使用 6岁至11岁小儿慎用 除非有专业人员指导 并要求企业修改说明书 FDA追溯档案记录 发现在1969年 2006年9月期间 共有54例小儿因服用含有减鼻充血剂盐酸伪麻黄碱 盐酸去氧肾上腺素或盐酸麻黄碱的抗感冒药而致死 另有69例因服用含有抗组胺药盐酸苯海拉明 马来酸溴苯那敏或马来酸氯苯那敏 扑尔敏 的抗感冒药而致死 其中大多数为 2岁婴幼儿 美国FDA为了婴幼儿安全使用抗感冒与止咳用非处方药 向父母们提出以下12项警示 美国四家著名企业自动召回相关产品14种 17 异丙嗪禁用于2岁以下小儿 FDA于2006年4月23日发布公告 所有含盐酸异丙嗪的制剂 包括糖浆剂 栓剂 注射剂及片剂 因可能引致致死性呼吸抑制 禁用于2岁以下小儿 2岁儿童也应谨慎使用 FDA曾对盐酸异丙嗪在小儿应用的安全性作过多次评价 修改过说明书 建议2岁以下小儿禁用 自1969 2003年共收到125例严重不良反应报告 呼吸抑制 呼呼暂停或心脏停搏共38例 在22例发生呼吸抑制的1 5个月 2岁小儿中 有7例死亡 22例中有9例的剂量在1mg kg或 1mg kg 如并用其他具有抑制呼呼作用的药物则危险性更高 18 FDA要求对传统抗精神病药增加黑框警告 2008 9 1 2008年6月16日 FDA要求传统抗精神药物的生产商对药品说明书进行修订 警告老年痴呆症患者超适应症使用这些药品有增加死亡的风险 最近 两项流行病学观察研究显示 老年痴呆症患者服用传统抗精神病药物有导致死亡的风险 研究人员比较了非传统抗精神病药物组和未服用抗精神病药组之间的死亡率 也比较了非传统抗精神病药物组和传统抗精神病药物组之间的死亡率 FDA认为 这两类药物用于治疗老年痴呆症均会增加死亡的风险 传统抗精神病药物 Compazine 丙氯拉嗪 prochlorperazine Haldol 氟哌啶醇 haloperidol Loxitane 洛沙平 loxapine Mellaril 硫利达嗪 thioridazine Moban molindrone Navane thithixene Orap 匹莫齐特 pimozide Prolixin 氟奋乃静 fluphenazine Stelazine 三氟拉嗪 trifluoperazine Thorazine 氯丙嗪 chlorpromazine Trilafon 奋乃静 perphenazine 非传统抗精神病药物 Abilify 阿立哌唑 aripiprazole Clozaril 氯氮平 clozapine FazaClo 氯氮平 clozapine Geodon 齐拉西酮 ziprasidone Invega 帕潘立酮 paliperidone Risperdal 利培酮 risperidone Seroquel 喹硫平 quetiapine Zyprexa 奥氮平 olanzapine Symbyax 奥氮平和氟西汀 olanzapineandfluoxetine 19 罗非昔布夭折的教训 20 FDA对COX 2I应用采取的措施 1 要求企业修改说明书 并加黑框警告和使用指南 2 开展对病人和医 药 师的教育 3 限制面向病人或医 药 师的广告 4 修改巳批准的适应证 并作为二线药物使用 5 限于部分病人使用 用前应有知情同意书 6 进行其他上市后研究和临床试验 7 完成在批准时承诺的上市后研究 8 推迟上市或立即撤出市场 9 限制剂量与疗程 10 成立新的药物安全监督委员会 21 Circulation2007 115 1634 1642 FDA推荐合理使用NSAIDs指南 22 罗格列酮的争议 23 FDA的警告 FDAALERT 8 14 2007 ThisAlerthighlightsimportantrevisionstothefullprescribinginformationforrosiglitazonemaleate marketedasAvandia Avandamet andAvandaryl TheupdatedinformationincludesanewBOXEDWARNING andadditionalupdatedWARNINGS PRECAUTIONSandCONTRAINDICATIONStoemphasizethatrosiglitazonemaycauseorexacerbateheartfailure particularlyincertainpatientpopulations TheimplicationsofthisnewlabelingforhealthcareprofessionalswhoprescribeAvandia Avandamet andAvandarylaresummarizedbelow 24 合理使用新一代催眠药 25 中国人要慎用卡马西平 26 卡马西平与基因多态性 Carbatrol Equetro Tegretol Dangerousorevenfatalskinreactions StevensJohnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysis thatcanbecausedbycarbamazepinetherapy aresignificantlymorecommoninpatientswithaparticularhumanleukocyteantigen HLA allele HLA B 1502 ThisalleleoccursalmostexclusivelyinpatientswithancestryacrossbroadareasofAsia includingSouthAsianIndians GenetictestsforHLA B 1502arealreadyavailable PatientswithancestryfromareasinwhichHLA B 1502ispresentshouldbescreenedfortheHLA B 1502allelebeforestartingtreatmentwithcarbamazepine Iftheytestpositive carbamazepineshouldnotbestartedunlesstheexpectedbenefitclearlyoutweighstheincreasedriskofseriousskinreactions Patientswhohavebeentakingcarbamazepineformorethanafewmonthswithoutdevelopingskinreactionsareatlowriskoftheseeventseverdevelopingfromcarbamazepine Thisistrueforpatientsofanyethnicityorgenotype includingpatientspositiveforHLA B 1502 Thisnewsafetyinformationwillbereflectedinupdatedproductlabeling FDAALERT 12 12 2007 27 Stevens Johnsonsyndrom 28 抗癫痫药增加自杀率 IntheFDA sanalysis patientsreceivingantiepilepticdrugshadapproximatelytwicetheriskofsuicidalbehaviororideation 0 43 comparedtopatientsreceivingplacebo 0 22 Theincreasedriskofsuicidalbehaviorandsuicidalideationwasobservedasearlyasoneweekafterstartingtheantiepilepticdrugandcontinuedthrough24weeks FDAPosted01 31 2008 29 SSRIs增加自杀意念 最近相继有报告认为 SSRI可一增加患者尤其是年青患者自杀意念的趋势 为此 FDA提出对此类药进行重新评估 Mkt2003 30 23 最新报告 新型选择性SSRI抗抑郁药度洛西汀导致健康受试者自杀5例 共100例受试者 FDA将调查与评估此事件 另有20个安慰剂对照试验表明 有8种SSRIs可增加自杀的危险性 其中以氟西汀RR1 16 帕罗西汀RR1 29为著 因此 于2003 10 27 FDA要求在瓶签上加警告语 强调必须逐渐增量 不能突然停药 密切观察 尤其是用药的1 9天 高危患者 18岁以下慎用 JAMA2004 292 338 381 30 慎用EPO 31 警戒抗病毒药致心肌梗死 32 ClassofAntiretroviralDrugsandtheRiskofMyocardialInfarctionDataCollectiononAdverseEventsofAnti HIVDrugs DAD StudyGroup MethodsWeanalyzeddatacollectedthroughFebruary2005fromourprospectiveobservationalstudyof23 437patientsinfectedwiththehumanimmunodeficiencyvirus Theincidenceratesofmyocardialinfarctionduringthefollow upperiodwerecalculated andtheassociationsbetweenmyocardialinfarctionandexposuretoproteaseinhibitorsornonnucleosidereverse transcriptaseinhibitorsweredetermined NEnglJMed2007 356 1723 1735 蛋白酶抑制剂 利托拉韦 茚地拉韦 非核苷逆转录酶抑制剂 奈韦拉平 地拉韦平 33 双膦酸盐致眼病 截止2003 10所致眼病约有40种 主要病症是炎症 白内障 角膜溃疡 角膜 结膜炎 青光眼 眼痛 视力异常等 发生率最高的是阿仑膦酸钠 AlendrnateSodium 共发生374例 其中不少病例系并用药物 其次为依班膦酸钠IbundronateSodium3例氯膦酸钠ClodronateSodium9例依替膦酸钠EtidronateSodium35例帕米膦酸钠PamidronateSodium132例利噻膦酸钠RisedronateSodium69例替奴膦酸钠TiludronateSodium2例唑来膦酸钠ZoledronateSodium25例 34 启迪之五 抓住源头防患未然 35 ScientificandRegulatoryAspectsofQualityControlforDrugs BeginDrugDevelopmentwithQualitybyDesign QbD Approach StephenMiller Ph D OfficeofNewDrugQualityAssessmentCenterforDrugEvaluationandResearch FDAStephen Miller fda hhs gov June26 2006 质量源于设计 具体措施之一 36 新药开发越来越难 37 开发新药过程中的淘汰率 38 真正的NMEs很少 39 基因组学加快新药的研发 40 41 FDA1996 2008批准的新药呈下降趋势 42 FDA1997 2007批准的新药呈下降趋势 43 44 Barcode 45 46 FDAIssuesBarCodeRegulationFebruary25 2004 Today sActionInanefforttoimprovepatientsafetyinthehospitalsettingbyreducingmedicationerrors theFoodandDrugAdministration FDA haspublishedafinalruletitled BarCodeLabelRequirementsforHumanDrugProductsandBiologicalProducts TheFinalRuleFDAisissuingafinalrulethatrequires barcodes onmostprescriptiondrugsandoncertainover the counterdrugs Barcodesaresymbolsconsistingofhorizontallinesandspacesandarecommonlyseenonmostconsumergoods Inretailsettings barcodesidentifythespecificproductandallowsoftwaretolinktheproducttopriceandothersales andinventory relatedinformation FDA sbarcoderuleusesbarcodestoaddressanimportantpublichealthconcern medicationerrorsassociatedwithdrugproducts 47 FDAIssuesBarCodeRegulationFebruary25 2004 ImprovingPatientSafetyFDAestimatesthatthebarcoderule onceimplemented willresultinmorethan500 000feweradverseeventsoverthenext20years Thus FDAestimatesa50 reductioninmedicationerrorsthatwouldotherwiseoccurwhendrugsaredispensedoradministered eventhoughsomehospitalsthatcurrentlyhavebarcodesystemsinplacereportahighererrorreductionfrombarcodeusageOtherBenefitsPatientswouldavoidpain suffering andextensionsofhospitalstayswithanestimatedvalueof 93billionoverthenext20years Inaddition hospitalsareexpectedtoavoidlitigationassociatedwithpreventableadverseevents reducemalpracticeliabilityinsurancepremiums andincreasereceiptsfrommoreaccuratebillingprocedures 48 Barcodetechnologyinhospitalpharmacycutserrors Bycomparingtheerrorratesbeforeandaftertheimplementationofbarcodetechnology theresearchersfoundthattherateofdispensingerrorstargetedforreductionbybarcodetechnologyfellby85percent Therateofpotentialadversedrugevents ordispensingerrorswiththepotentialtoharmpatients alsofellby63percent ResearchersatBrighamandWomen sHospitalSeptember18 2006 49 50 BenefitsofBarcodetechnology fiveunitsstudied2003 2 2004 8 51 因ADR存在滞后现象 在美国大多数新药上市前平均有1 500人使用过 且时间较短 如果新药超过10 000人使用 发生了罕见严重ADR即应考虑撤出市场 由国家与企业 领导或策划进行医疗单位或研究所 具体承担实施 加强药品上市后再评价 52 欲发现1 2 3例严重ADR需观察病例数 95 把握度 53 启迪之六 必须重视临床药师的作用 54 用药错误 50 是可以预防的 55 加强团队的一员 临床药师的作用 据美国资料分析 1 在致死性ADR中 有67 是可以防止的 其中57 可通过临床药师的工作加以防止 2 在致残性ADR中 有84 是可以防止的 其中41 可通过临床药师的工作加以防止 3 在危及生命的ADR中有28 4 是可以防止的 其中23 8 可通过临床药师的工作加以防止 临床药师的工作包括书写准确地药历 对病人更好地监测 包括TDM 医嘱的回顾性评述 充分利用计算机检索 病人的危险因素评估以及对患者的安全用药的教育等 56 临床医師的好参谋 临床药师PharmacistParticipationonPhysicianRoundsandAdverseDrugEventsintheIntensiveCareUnit InterventionAseniorpharmacistmaderoundswiththeICUteamandremainedintheICUforconsultationinthemorning andwasavailableoncallthroughouttheday ResultsTherateofpreventableorderingADEsdecreasedby66 from10 4per1000patient days 95 confidenceinterval CI 7 14 beforetheinterventionto3 5per1000 95 CI 1 5 P 001 aftertheintervention Inthecontrolunit theratewasessentiallyunchangedduringthesametimeperiods 10 9 95 CI 6 16 and12 4 95 CI 8 17 per1000patient days Thepharmacistmade366recommendationsrelatedtodrugordering ofwhich362 99 wereacceptedbyphysicians JAMA 1999 282 267 270 57 临床医師的好参谋 临床药师 Results Thebaselineratesofseriousmedicationerrorsper1000patientdayswere29fortheICU 8forthegeneral