（优质课件）儿童嗜血细胞综合征

儿童噬血细胞综合征的诊断与治疗 1 概述 病名多样婴幼儿和儿童最多见临床表现多样 但缺乏特异性实验室检查 a 多项指标异常b 高细胞因子血症 细胞因子风暴 cytokinestorm c 组织细胞噬血现象造成上述现象的原因是什么 如何治疗 1979年首先由Risdall等报告 国际 组织细胞协会两度制定诊断指南 分别为称为HLH 94procotol和HLH 04procotol 2 病名多样 噬血细胞综合征 hemophagocyticsyndrome HPS 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 hemophagocyticlymphohistiocytosis HLH 噬血细胞性网状细胞增生症 hemophagocyticreticulosis HPR 是一组以淋巴细胞 巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病 病程 7天 5年 平均存活时间为4周 3 噬血细胞综合征的分类 原发性 家族性 已知基因缺陷 穿孔素 perfrin 基因Munc13 4基因syntaxin11基因未知基因缺陷 免疫缺陷Chediak Higashisyndrome白细胞颗粒异常综合征 Griscellisyndrome 部分白化伴有多种免疫异常 X linkedprliferativeSyndrme XLP X 连锁淋巴增殖综合征 4 噬血细胞综合征的分类 继发性 获得性 外源性因素 病原微生物 毒素 感染相关性噬血细胞综合症 IAHS 病毒相关性噬血细胞综合症 VAHS 内源性因素 组织损害 代谢产物 儿童风湿病 巨噬细胞活化综合征 肿瘤相关性噬血细胞综合征 MAHS 5 发病机制 先天性或获得性免疫缺陷 由于基因缺陷 NK细胞和CTL细胞数量与功能受到损害 导致溶细胞颗粒 穿孔素和颗粒酶 释放障碍 不能 杀死 受感染的靶细胞 使感染持续存在并不断加重以及多脏器损伤 uncontrolledinflammatoryprocess 由于巨噬细胞的过度活化 增殖 致巨噬细胞侵润和吞噬作用 泛化 导致持续性的全血细胞减少 感染 出血和多脏器功能障碍 6 发病机制 穿孔素 Perforin 蛋白基因表达缺失NK NKT细胞功能的减低和缺失 细胞毒颗粒释放功能紊乱 NK细胞 7 发病机制 基因检测 穿孔素基因缺陷 20 40 源自人NK细胞 NKT细胞 孔形成蛋白 即称之为 穿孔蛋白 Perforin FHL1 9q21 3 22FHL2 10q21 22MUNC13 4基因突变与细胞毒细胞分泌穿孔素 颗粒酶 granzymes 等有关17q25 8 穿孔素 Perforin 的作用机制 9 发病机制 淋巴细胞介导溶细胞作用示意图 靶细胞 杀伤性T细胞 穿孔素 打孔 介导性颗粒 穿孔素 颗粒酶 细胞膜损伤 细胞凋亡或坏死 调亡或坏死 10 发病机制 噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图 持续性的感染 不溶解 不溶解 持续性的激活和增值 持续性激活弥散器官的侵潤 11 遗传缺陷T细胞 NK细胞功能缺陷病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞感染因素活化的T细胞 NK细胞持续增多Th1细胞活化分泌细胞因子肿瘤细胞 IFN GM CSF 活化巨噬细胞活化的T细胞 巨噬细胞浸润组织同时分泌细胞因子 TNF IL 1 IL 6等 组织损伤 12 发病机制 细胞因子风暴 导致所有临床表现的主因 干扰素 IFN 白介素 6 10 12 16 18sIL 2R sCD25 肿瘤坏死因子 TFN 这些细胞因子源自过度活化的T细胞和巨噬细胞 又进一步促进巨噬细胞的持续性激活 增殖 侵潤 吞噬现象 同时进一步造成杀伤T细胞和NK细胞功能缺陷 受感染的细胞 靶细胞 不能溶解和清除而持续存在 导致多脏器功能损害 产生一系列临床症状 13 临床表现 主要临床表现持续性发热肝脾肿大次要临床表现淋巴结肿大黄疸神经系统表现 包括影象 CSF改变 14 实验室检查 全血细胞减少转氨酶胆红素铁蛋白甘油三酯纤维蛋白原巨噬细胞吞噬现象 吞噬RBC WBC PLt 注 输血 外科术后亦可见吞噬RBC现象 15 16 17 18 19 诊断 HPS诊断指南 HLH 2004 符合下列2项中1项者即可诊断 1 分子生物学诊断符合HPS2 符合下列8项中5项者以上者 20 初诊标准 1 发热 持续时间 7天 最高体温 38 5oC2 脾大 肋下 3cm 临床标准 21 实验室标准 3 血细胞减少 外周血可有2系或3系受累 a Hb 90g L 新生儿 10g b 血小板 100 109 L c 中性粒细胞 1 0 109 L 4 高甘油三脂血症和 或低纤维蛋白血症 a 甘油三脂 空腹 3 0mmol L 265mg ml b 纤维蛋白原 1 5g L5 组织噬血细胞 骨髓 脾脏和淋巴结 无恶性病证据 22 新诊断标准 NK细胞活性降低或完全缺如 血清铁蛋白 500 g L 可溶性CD25 sIL 2受体 2400U ml 注 诊断家族性应有阳性家族史 以及穿孔素和Munc13 4基因突变和父母近亲婚配 23 鉴别诊断 家族史 近亲结婚史 很重要 但部分问不到家族史年龄 8岁 多为继发诱发因素 要认真查找 甑别 感染 细菌 病毒 肿瘤 免疫紊乱等NK细胞活性 原发性持续减低 继发性则可表现为阶段性 24 摘自 国内2002年以来部分核心期刊 时间 95年 2005年共194例男116例 女78例 男 女 1 491月 4岁 146例 75 2 5岁 78岁 48例 24 8 首发症状 发热189例 97 4 肝脏肿大146例 75 2 脾脏肿大135例 69 6 淋巴结肿大90例 46 3 全血细胞减少 136例 70 1 肝功能异常 146例 75 3 骨髓涂片 100 吞噬各种血细胞现象 25 治疗 原则 确诊后应立即治疗化疗仍是目前最多选用的方法BMT是治疗家族性HPS的唯一方法 化疗缓解后 部分继发性病例感染控制后 可短时间内恢复 26 治疗 HLH 2004方案 早期治疗 地塞米松 Dex 每日10mg m2 每2周减半量 第7周每日1 25mg m2 第8周后间歇疗法 足叶已甙 VP16 150mg m2 每周2次共2周 以后每2周一次 共6周 环孢菌素A 每日4 6mg kg 注意血药浓度监测 共一年甲氨蝶呤 MTX 鞘内注射 第3 6周每周1次 共4次 维持治疗 足叶已甙 VP16 150mg m2 每2周1次 共一年 地塞米松 Dex 每日10mg m2 每2周用3天 共一年 27 新制剂 Infliximab 抗IFN 抗体 10mg kg 每周一次抗CD25抗体 daclizumab 即抗IL 2受体单抗Anakinra IL 1受体抑制剂 治疗儿童类风湿合并MAS 疗效显著其他 抗干扰素 抗体抗IL 6抗体抗IL 18抗体 28 预后 威胁生命 持续性高热进行性全血细胞减少DICMOF治疗的关键 淋巴细胞的活性吞噬细胞的活性 29 预后 未经治疗的FHPS 预后差 化疗后 家族性预后大大改观 但是 BMT是本病治愈的唯一的方法感染相关性 3岁预后差 1岁预后极差病毒感染预后差 30 病例分析 李某 男 8月因发热5天 腹胀3天入院体检 体温 39 3 体重9kg 呼吸35次 分 心率145次 分 心音响 无杂音 双肺无殊 腹胀 肝肋下4cm 脾肋下刚及 皮肤轻度黄染 前囟饱满 头颈稍抵抗 克氏征阴性 巴氏征双侧阳性血常规 WBC3 2X109N12 HB92g LPLt70X109 CRP 160mg L诊断鉴别诊断和治疗 31 进一步检查结果 生化 SGPT120U L TBILI108mmol L DBILI78mmol L甘油三酯3 8mmol L凝血功能 PT24秒 APTT54秒 纤维蛋白原 1 5g L血清铁蛋白 1500 g L骨髓常规 发现部分吞噬红细胞和白细胞细胞因子 IL 667 1 正常1 7 16 6pg ml IL 10294 2 正常2 6