（优质课件）非小细胞肺癌NSCLC脑转移治疗策略

NSCLC脑转移治疗策略 基于精准医学 1 NSCLC脑转移 2 所有NSCLC患者中约30 50 有脑转移 1近年来上升明显尤其在腺癌患者中2可出现在肺原发灶发生之前 同时或之后NSCLC脑转移患者的生存状况 严重影响患者的生活质量1预后非常差 缺乏非常有效的治疗方法2 1 NCCNNSCLCguideline2013 v1 2 ZengYD etal AsianPacificiJCancerPrev2012 13 909 914 3 SoffiettiR etal CurrOpinOncol2012 24 679 86 NSCLC脑转移概述 3 RTOG RPA分级系统 独立递归分级指数 RecursivePartitioningAnalysis RPA 1997 4 GradedPrognosticAssessment 预后分级 从RPA到GPA 2010 5 脑转移不同方案中位生存时间比较 Ref WenPY etal Cancer Principles PracticeofOncology2001 2655 2670 6 关于WBRT的认识 WBRT是脑转移瘤的主要 标准 治疗模式 能较快缓解患者的神经症状适合治疗单发或多发脑转移CR PR60 体积缩小与生存及神经功能改善相关 1 SRS WBRT将局部控制率由70 提高至90 SBS WBRT使新发脑转移率由50 降至30 中位生存期3 6月 1年生存率10 15 2 1 SoffiettiR etal Radiotherapyandchemotherapyofbrainmetastases JNeurooncol2005 75 31 42 2 EichlerAF LoefflerJS Multidisciplinarymanagementofbrainmetastases Oncologist2007 12 884 898 7 WBRT剂量 时间与分割 WBRT剂量分割常用方案 3Gy 10次 30Gy2 5Gy 15次 37 5Gy2Gy 20次 40Gy4Gy 5次 20Gy 8 9 538 269 269 10 11 12 111 102 213 13 病例特点 14 15 16 17 JROSG99 1入组情况 入组条件 年龄 18岁 1 4个脑转移瘤 肿瘤直径 3cm KPS 70 颅外疾病控制超过6月全脑放疗30Gy 10F JAMA 2006 295 21 18 19 加用WBRT不延长生存但减少颅内复发 结论 相比于单SRS WBRT SRS未能提高1 4个脑转移患者的生存率 但减少了颅内复发和后继的挽救性治疗 20 二次分析显示 DS GPA得分高者加用WBRT生存获益 JAMA Oncol 2015 1 4 88例NSCLC分析 21 22 23 24 25 26 27 WBRT No 28 RTOG0933保护海马WBRT JClinOncol32 3810 3816 可以保护记忆和QOL 29 二 药物治疗是否有效 30 血脑屏障 BloodBrainBarrier BBB 31 一 化学治疗 无法通过血脑屏障 进入脑脊液 进而在中枢神经系统达到有效的药物浓度 脑转移化疗面临的难题 32 培美曲塞 在NSCLC脑转移患者活性的研究 BearzA etal LungCancer68 2010 264 268 培美曲塞可能成为脑转移NSCLC患者的一个有效治疗选择 33 两项培美曲塞III期临床研究的脑转移情况分析 对含培美曲塞的两项随机III期临床研究进行回顾性分析JMDB 一线治疗晚期NSCLC ScagliottiJCO2008 N 1725 JMEI 二线治疗晚期NSCLC HannaJCO2004 N 571 分别根据治疗组及组织学类型的不同 分析脑转移为唯一转移部位的发生率 ASCO2010 W F Ortuzar etal Abstract e18047 34 培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率虽然是回顾性研究 但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生 ASCO2010 W F Ortuzar etal Abstract e18047 35 二 分子靶向治疗 EGFR TKI治疗肺癌脑转移 单独应用 与放疗联合 加大剂量 36 厄洛替尼选择性的富集于脑转移灶 而非正常脑组织 WeberB etal JThoracOncol2011 6 1287 1289 用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚 37 CSF通透率 P 0 042 WangM etal JClinOncol 29 2011 abstr7608 吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度 通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障 在中国的临床实验中 接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2 有临床前研究显示 当脑部肿瘤直径 0 25mm时 脑血管的通透性会增加该研究显示 伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征 其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障 38 Chonanetal BMCResNotes 2016 9 2 Gefitinib治疗1月后 70岁男性 肺腺癌 EGFRL858R突变 39 55 years oldNS stageIVEGFR delex19 Lung 驱动基因阳性脑转移治疗案例 使用克唑替尼前 克唑替尼250mg每天两次治疗6周后 40 JournalofThoracicOncology Volume10 Number7 July2015 Afatinib 50mg 天 after2months 41 吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效 日本进行的一项前瞻性II期临床研究 T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 42 颅内中位至疾病进展时间在吉非替尼治疗期间 共有15位患者CNS出现进展 全组人群 不同基因型 mCNSPFS 14 5个月 95 CI10 2 18 3 T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 43 中位至挽救性放疗时间 全组人群 不同基因型 mTTSI 17 9个月 95 CI12 4 24 7 mediantimetosalvageirradiation T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 44 中位总生存期 全组人群 不同基因型 mOS 21 9个月 95 CI18 5 30 3 T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 45 试验结论该试验验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意 ORR 87 8 并能有一半的患者可以延迟1 5年的至放疗时间19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更好的预后 T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 46 初治或二线伴有脑转移的NSCLC患者EGFR敏感突变阳性脑肿瘤实质转移病灶 3个且至少一个最大径 1cm年龄18 75岁预期生存 12周ECOG0 1分N 170 iPFS 主要终点 颅内无进展生存时间 iPFS 次要终点 颅外无进展生存时间 PFS 颅内客观反应率 iORR 总生存期 OS 安全性和耐受性 单纯颅内 单纯颅内 PFS OS 埃克替尼组125mgtid 单纯颅外 埃克替尼 标准化疗 BRAIN研究 CTONG1201 47 48 49 50 51 52 53 J ALEX研究 阿雷替尼vs克唑替尼治疗未接受ALK抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌 54 55 56 57 Sai HongIgnatiusOu JCO 2015 58 颅内病灶的疗效 CR13 Lorlatinib在ALK 和ROS1 NSCLC中显示出了抗肿瘤活性 尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过 1TKI治疗显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障 达到有效的抗肿瘤活性 Loritinib100mgQD Sai HongIgnatiusOu JCO 2015 59 AZD3759 No 1 No 2 No 3 No 4 No 5 No 6 No 7 No 8 No 9 RepresentativeimagesofcaseNo 8Before6weeksafter Kimetal ASCO2015 8016 能够穿过血脑屏障的EGFR抑制剂 60 二 药物治疗是否有效 Yes 颅内病灶控制延缓挽救放疗时间改善生存 61 Crizotinib EGFR TKI PD时 携带驱动基因脑转移 Crizotinib EGFR TKI同步放疗 TKI iPD时 RT TKI TKI TKI最佳治疗策略探索 模式一 模式二 全程管理 49 5月 2代TKI 3代TKI 62 最佳的治疗策略 模式一 药物 PD时RT 晚放疗 模式二 药物 PR SD时RT 早放疗 模式三 药物 RT 同步放疗 模式四 RT 药物RT优化 WBRTvsWBRT SRSvsSRS 63 PRAC PRAC NSCLC脑转移 solitary oligometastases multi 同时 异时 无症状 有症状 系统治疗 WBRT CT PRA GPA评估PS评估 基于NCCN推荐的策略 64 基于大数据的脑转移治疗展望 诊断 治疗 Patient Doctor Di