基于纳米羟基磷灰石的生物复合材料研究进展

基于纳米羟基磷灰石的生物复合材料研究进展基于纳米羟基磷灰石的生物复合材料研究进展 综述 1009 4237 2019 10 0790 04基于纳米羟基磷灰石的生物复合材料研究进展 周鑫 蓝艺鑫 程丽佳 摘要 纳米羟基磷灰石 nano hydroxyapatite nHA 具有良好的生物相容性和成骨能力 但是单 一的nHA不能满足骨组织工程需求 因此 需与其他材料混合以提高 其生物学性能 以期更好地应用于临床 本文将综述5种nHA与有机材料或聚合材料复合为人工骨的研究现状 并分析各种复合人工骨的材料性能 制备方法及临床应用情况 关键词 人工骨 羟基磷灰石 复合材料 生物相容性 R687 A DOI 10 3969 j issn 1009 4237 2019 10 018Research progressof biopositesbased onnano hydroxyapatiteZHOU Xin LAN Yi xin CHENG Li jia Medical School Chengdu University Chengdu610106 China Abstract The nano hydroxyapatite nHA biomaterials possessgood biopatibility and osteogenicabili ty however single nHAcannot meetthe needsof bone tissue engineering Therefore it isnecessary tomix nHAandother biomedicalmaterials toimprove itsbiological propertiesso asto betterapply itin clinic In thestudy we willreviewthe researchstatus of5kinds ofposite artificial bone madeof nHAand organicor polymermaterials andanalyze theproperties preparation methodsand clinicalapplications ofthese materials Key words artificialbone hydroxyapatite posites biopatibility 基金项目 四川省科技厅项目 2018JY0348 国家级大学生创新创业 训练计划项目 201811079019 成都大学大学生创新创业训练计划项目 CDU CX 20 19392 CDU CX 2019393 CDU CX 2019394 CDU CX 2019395 CDU CX 2019396 资助 610106成都 成都大学医学院通信作者 程丽佳 E mail chenglijia cdu 中国外科植入物专委会数据显示 xx年我国 骨质疏松患者已超过1亿人 随着老龄化的进程加速 预计到2050年 将达到2 12亿 占人口总数的13 2 而超过30 老年骨折患者与骨 质疏松相关 我国各种关节炎重症患者超过8000万人 现有肢残患者75万人 同 时 每年新增骨损伤患者300万人 这也就意味着 随着我国老龄化进程的加快 我国骨科疾病的患病人 数将加速增长 使得骨修复替代材料成为临床需求量最大的生物医 用材料之一 骨修复替代材料是骨组织工程发展的基础 理想的骨修复材料应该具备生物相容性 机械耐受 可生物降解 可诱导再生等特性 纳米羟基磷灰石 nano hydroxyapatite nHA 具有表面活性大 溶解度高 生物活性好等 特点 但是在复合材料中nHA含量越多生物力学性能越差 脆性越大 生物复合材料较单一材料在生物相容性 生物活性及成骨能力方面 有更强的塑造能力 更容易满足临床需求 本文将综述5种基于nHA的生物复合材料的性能 制备方法及临床应 用情况 1nHA 聚酰胺 polyamide PA 聚酰胺是临床上使用较多的一线材料 该材料具有较好的生物相容性和降解性 PA66是PA的一个品种 nHA PA66在临床上广泛运用于脊髓的修复 P A能增加nHA材料的韧性 nHA PA66复合材料的抗压 抗弯强度和弹 性模量与人体骨皮质的力学性能相近 xx年 医用nHA PA66复合骨充填材料 YZB 国0063 xx 被批准上市 现已在全国1300多家甲级医院应用 取得了良好的临床治疗效果 1 nHA PA也用于临床颈椎治疗 梁欣洁等 2 在临床颈椎前路椎间融 合术中应用n HA PA66cage 展现出优良的生物活性及力学特性 能提供早期良好 的支撑和稳定的力学环境而保障了较高的融合率 从而维持了术后 颈椎前中柱重建的稳定性 且术后并发症发生率低达1 6 Chen等 3 制作了一种新型高度可以调节的nHA PA66椎体来矫正颈 椎畸形 治疗7例脊柱肿瘤患者 恢复脊柱高度矫正畸形 患者脊柱 压迫均明显减轻 为研究nHA PA在更多骨相关疾病中的应用价值 大量的临床前实验 正在开展 徐显春等 4 应用nHA PA人工肱骨头置换兔肱骨头 结果显示在不 同时期假体上端皮质均未出现骨皮质变薄 异位骨化等现象 人工 假体均无碎裂迹象 骨覆盖范围达到80 100 另外 nHA PA复合材料中的HA能够电解出Ca P等离子 在材料表面 沉积 对成骨细胞很好的吸附能力 5 2nHA 聚乳酸 polylactic acid PLA 聚乳酸是一种具有良好生物相容性和生物降解特性的聚合 物 降解终产物为CO2和H2O 降解中间产物乳酸也是体内正常代谢 的产物 成为当前仿生细胞外基质中最受重视的生物材料之一 6 已被美国FDA批准为生物降解性医用材料 在医药领域应用非常广 泛 可生产一次性输液用具 免 097 创伤外科杂志2019年第21卷 第10期J TraumaSurg 2019 Vol 21 No 10万方数据拆型手术缝合线等 低 分子聚乳酸还可作为药物缓释包装剂 nHA PLA复合材料具有良好的生物力学 生物活性和降解性 但复合 材料的孔隙越大力学性能越低 7 随着nHA含量增加 复合材料的拉伸强度和模量均先增加后减少 在 nHA含量为20 时nHA PLA复合材料达到峰值 适用于松质骨骨组织修 复及骨内固定材料 能为骨折愈合提供坚强的内固定及修复愈合的 医疗效果 8 9 nHA PLA有多种制备方法 黄江鸿等 8 通过静电纺丝方法制备的n HA PLA复合材料中 10 nHA 90 PLA复合材料的孔隙率 结晶性 热 稳定性和力学强度综合起来效果最好 Ma等 10 采用了铸造 渗透法制备nHA PLA Janus膜实验显示nHA侧具有较高的细胞存活率和高效的诱导成骨作 用 PLA侧具有抑制细胞黏附的作用 大鼠下颌骨缺损修复实验证明 PLA侧可以防止术后骨与邻近肌肉粘连 nHA侧具有较强的促进缺 损修复和骨再生的能力 Wan等 11 采用层插法制备nHA PLA复合材料研究力学性能及细胞 毒性 结果发现nHA的加入对PLA降解产生的酸性产物有一定的中和 作用 从而降低体内酸性物质的囤积 nHA与PLA材料混合后nHA PLA复合材料的弹性模量得到明显提高 其 在体内抗拉伸 压缩性能较nHA单独应用更佳 同时有利于骨髓间充 质干细胞在材料中进行良好的增殖和分化 并且复合材料中PLA降解 速率减缓 可以改变nHA的降解速度 但nHA的降解仍与成骨速度不 相匹配 难以进行有效的控制 可能导致材料降解过快 使缺损局 部失去力学支撑 12 所以在材料的降解速度控制上还要进一步研究 3胶原 collagen COL nHA PLA天然骨由低结晶的磷灰石 微量碳酸 钙COL纤维组合形成特殊的空间结构 磷酸钙和I型胶原是天然骨基质的主要成分 COL的纤维蛋白在凝血 酶的作用下可聚合成可塑性良好的纤维蛋白原胶 弥补nHA在可塑性 上的缺陷 13 15 柴雅琳等 16 进行的重组COL nHA复合材料的研究中指出COL的加 入使COL HA复合材料与骨骼结构更加相似 胶原蛋白还有助于骨骼 对钙的吸收和利用 然而 在前期nHA所载药物的突释现象明显 难形成长期 稳定有效 的药物浓度 骨生成速度与材料药物分解速度不一致 而高分子材料如PLA不仅具有很好的相容性 还可减慢成骨材料的降 解速度 可逐步降解 且不影响组织修复并能缓慢释放药物 17 体外实验中 Hatakeyama等 18 利用所制备的nHA 猪I型胶原复合 材料与人成骨细胞共培养 研究发现细胞在材料上黏附状态良好 表型维持稳定 同时碱性磷酸酶 alkalinephosphatase ALP 骨 钙蛋白 osteocalcin OC 等的表达明显增加 且表达量随培养时间 而增高 体内实验中 Komaki等 19 在兔胫骨节段性缺损模型修复中发现C OL nHA复合材料可与骨组织形成键性结合 材料被破骨细胞逐渐吸 收 新骨形成过程中 无任何毒性 炎症等不良反应发生 该研究进 一步发现 COL nHA复合材料与骨改建代谢中产生的新生骨间形成的 交联可以改变材料本身的力学强度和在体内的吸收过程 并在维持 复合材料的强度和形状中起到关键性作用 Hao等 20 先将nHA与人重组胶原蛋白混合 然后与PLA按比重1 1 混合得到nHA COL PLA复合材料 将其应用于兔桡骨缺损修复 12周 后骨缺损基本愈合 且支架已基本降解完成 吕玉明等 21 在纳米晶重组类人胶原基 聚乳酸复合支架材料研究 中表明了复合材料中COL nHA按1 1混合后再与PLA组成复合材料各 个方面均符合良好人工骨的性能 4nHA 壳聚糖 chitosan CS 壳聚糖具有生物相容性 生物降解性 与阴离子结合能力和抗菌性 且其成孔能力优越 20 23 EI Meliegy等 22 将右旋壳聚糖与nHA复合发现 随着nHA增加 复合 材料密度和力学性能增加 孔隙率降低 冻干法制备nHA CS时通过冰晶核沿热梯度方向生长 能够在聚合物 中提供优良的孔隙 还可以限制结晶器的孔隙方向 23 采用冻干技术 粒子沥滤复合工艺制nHA CS微球 聚乳酸 醋酸复合 支架中 CS与nHA的复合物在药物缓释的过程中发挥重要的作用 不 仅能降低材料的降解速度 还能提高细胞的增殖能力和材料的抗压 强度 23 24 张利等 25 采用共沉淀法制备了nHA CS复合材料 当nHA与CS质量 比为7 3时 可达最理想抗压强度 120MPa 能够满足人工骨的力 学要求 Ruphuy等 26 最近研究了一种超临界CO2纯化CS支架 使制作工艺 从5步缩减到3步 制作周期缩短 且材料具有高纯度无菌的特点 还避免了常用方法冷冻干燥制备支架中残留的乙酸对支架的破坏或 阻碍细胞生长 石国华等 27 用nHA CS复合材料修复兔颅颌骨实验中发现材料可 以吸收移植部位的钙 并刺激新骨的形成 移植材料的部位完全愈 合 骨面平整 材料完全被新生的自体骨取代 5凹凸棒 attapulgite ATTP nHA 胶原凹凸棒石是一种具链层状结 构的含水富镁硅酸盐黏土矿物 属于海泡石族 28 ATTP晶体呈棒状 单根晶体的直径为20 70nm 长度为0 5 5 m 具 有良好的柔韧性 可塑性及生物相容性 研究表明 ATTP作为一种无毒 化学性能稳定的非金属矿产 由于 具有纳米结构 大的比表面积和空间和较好的骨诱导性和生物相容 性 对骨修复有积极的促进作用 但ATTP具有较大的膨胀容 太过柔韧等缺陷 29 31 张晓敏等 32 通过I型胶原 聚己内酯 ATTP复合材料体外诱导成骨 的研究 发现其具有良好的生物相容性及骨诱导性 有望成为一种 理想的骨组织工程支架材料 在实验中 HA的加入明显改善了ATTP复合材料的性能 优化了复合 材料的孔隙率 透气性和吸水膨胀率 显著改善ATTP的膨胀容 此 改变有利于细胞进入复合材料生长代谢 以及支架与组织之间的物 质交换与营养代谢 动物实验中 ATTP 缺钙 197 创伤外科杂志2019年第21卷第10期J TraumaSurg 2019 Vol 21 No 10万方数据羟基磷灰石 聚己内酯 胶原 ATTP 羟基磷灰石 聚己内酯 胶原合成的复合材料分别植入大 鼠颅骨1个月 在染色结果显示材料与骨连接紧密 材料有轻微降解 且有骨样细胞形成 有很好的生物相容性 能够明显促进骨生成 3 3 该类复合材料为一种新的骨组织工程材料 在后续的研究中将进一 步评价材料对骨缺损修复效果的研究 以期获得更好的成骨效果 研究表明人骨力学性能压缩强度为80 150MPa 弯曲强度50 120MPa 弹性模量3 20GPa 34 查阅大量上述五种材料相关文献 研究人员对材料的物理性的测试 显示5种材料的物理性能均满足人骨物理性能 上述5种材料的物理 性能之间没有明显的优缺点 生物相容性均良好 无明显的免疫反 应 主要差别是在于成骨能力的强弱 nHA PA已经通过临床运用批准 在颈椎修复手术中也取得了明显的 成果 具有良好的成骨能力 而其余4种材料中 COL nHA PLA成骨能 力相对较高 可诱导成骨细胞生成 其他3种材料成骨能力相对较弱 理想的人工骨应具有以下特点 良好的孔隙率 力学性能 降解性 骨诱导能力 生物相容性 可塑性 黏附性和吸水膨胀率 目前的人工骨种类繁多 已完成了从单一材料到复合人工骨的转换 使人工骨更加符合人骨的性质和需求 但是 人工骨复合材料还存在许多不足 如材料的降解率与成骨速 度不协调 部分材料与骨组织不能有效黏附 人工骨孔隙率与可塑 性研究不足等问题 使得人工骨研究处于一个瓶颈期 随着纳米技术 组织工程技术和生物技术的发展与综合 人工骨必 将迎来重大突破 为临床上治愈骨相关疾病提供更好的选择 参考文献 1 彭祥 王文军 纳米羟基磷灰石 聚酰胺66复合材料 在脊柱修复重建中的研究与应用 J 中国矫形外科杂志 xx 24 10 911 914 2 梁欣洁 钟伟洋 权正学 等 纳米羟基磷灰 石 聚酰胺66融合器在颈椎前路椎间融合术中应用的中期效果 J 中国脊柱脊髓杂志 2018 28 4 297 302 3 Chen G Yin M Liu W et al A novelheight adjustable nanohydroxyapatite polyamide 66vertebral bodyfor reconstructionofthoracolumbar structuralstability afterspinal tumorresection J World Neurosurg 2019 122 e206 214 4 徐显春 王治 侯铁奇 纳 米羟基磷灰石 聚酰胺材料的体内成骨能力 J 中国组织工程研究 xx 19 30 4769 4773 5 刘勇 黄伟 纳米羟基磷灰石聚酰胺复合材 料在人工肱骨头柄界面的结合能力 J 中国组织工程研究 xx 1 9 30 4764 4768 6 Nejati E Mirzadeh H Zandi M Synthesis andcharacterization ofnano hydroxyapatite rods poly l lactide acid posite scaffoldsforboissueengineering J Composites PartA xx 39 10 1589 1596 7 崔阳 刘一 黄威 聚乳酸 羟基磷灰石复合 骨修复材料的改性及应用特征 J 中国组织工程研究与临床康复 xx 11 31 6244 6247 8 黄江鸿 王大平 刘建全 纳米羟基磷灰石 复合聚乳酸人工骨的研究进展 J 实用骨科杂志 xx 17 10 910 913 9 魏安方 王娟 魏取福 等 纳米羟基磷灰石 聚乳酸复合纳米纤维支架材料的研究 J 化工新型材料 2018 4 6 6 78 81 10 Ma B Han J Zhang S et al Hydroxyapatite nanobelt polylacticacid Janusmembrane withosteoinduction barrier dualfunctions forprecisebone defectrepair J Acta Biomater 2018 71 108 117 11 Wan Y Wu C Xiong G et al Mechanical propertiesand cytotoxici ty of nanoplate like hydroxyapatite polylactide nanopositespre pared byintercalation technique J J MechBehav BiomedMater xx 47 29 37 12 乔军杰 安帅 程宏飞 等 纳米羟基磷灰石复合人工骨材料的研究进展 J 生物骨科材料与 临床研究 2018 15 3 61 65 13 Motskin M Wright DM Muller K et al Hydroxyapatite nanoandmicroparticles correlation ofparticle propertieswith cytotoxicityandbiostability J Biomaterials xx 30 19 3307 3317 14 张超 胡蕴玉 张曙明 等 羟基磷灰石 胶原 聚乳酸三维多孔框架材料的制备成形及分析 J 中国生物 医学工程学报 xx 23 5 438 442 397 15 潘倩雯 刘宏 李力 纳米羟基磷灰石复 合材料人工骨的研究进展 J 中国药房 xx 28 4 566 569 16 柴雅琳 何会霞 肖建喜 重组胶原蛋白 羟 基磷灰石复合材料的制备与表征 J 皮革科学与工程 xx 27 4 36 42 17 胡龙驹 杨建东 纳米羟基磷灰石人工骨复合材 料载药研究进展 J 中国骨与关节损伤杂志 xx 28 3 297 299 18 Hatakeyama W Taira M Chosa N et al Effects ofapatite particlesizein twoapatite collagen positesonthe osteogenicdifferenti ation profileof osteoblastiells J Int JMol Med xx 32 6 1255 1261 19 Komaki H Tanaka T Chazono M et al Repair ofsegmental bonedefectsin rabbittibiae usinga plexof tricalcium phosphate type Icollagen and fibroblastgrowth factor 2 J Biomaterials xx 27 29 5118 5126 20 Hao W Dong J Etal JM et al Enhanced boneformation inlargesegmental radialdefects bybining adipose derived stemcellsexpressing bonemorphogeic protein2with nHA RHLC PLAscaffold J Int Orthop xx 34 8 1341 1349 21 吕玉明 程立明 裴国献 等 纳米晶重组 类人胶原基 聚乳酸复合支架材料的表征及细胞相容性研究 J 中 国临床解剖学杂志 xx 29 5 550 556 22 EI Meliegy E Abu Elsaad NI El Kady AM et al Improvement ofphysico chemical propertiesof dextran chitosan positescaffoldsby additionofnano hydroxyapatite J Sci Rep 2018 8 1 12180 23 Chen Y Huang Z Li X et al In Vitrobiopatibilityandosteo blast differentiationof aninjectable chitosan nano hydroxyapa tite collagen scaffold J J Nanomaterials xx xx 1 6 24 许尧祥 李亚莉 陈立强 等 壳聚糖微球 纳米 羟基磷灰石 聚乳酸 羟基乙酸复合支架制备及其蛋白缓释效果 与 单纯纳 297 创伤外科杂志2019年第21卷第10期J TraumaSurg 2019 Vol 21 No 10万方数据米羟基磷灰石 聚乳酸 羟基乙酸支架 壳聚糖微球的比较 J 中国组织工程研究与临 床康复 xx 14 3 452 456 25 张利 李玉宝 魏杰 等 纳米羟基磷灰石 壳 聚糖复合骨修复材料的共沉淀法制备及其性能表征 J 功能材料 xx 36 3 441 444 26 Ruphuy G Souto Lopes M Paiva D et al Supercritical CO2assistedprocess forthe productionof high purity andsterile nano hydroxyapatite chitosan hybridscaffolds J J BiomedMater ResBAppl Biomater xx 106 3 965 975 27 石国华 丁诚 龚连生 等 壳聚糖 羟基磷灰 石纳米复合材料修复骨缺损研究 J 中国现代医学杂志 xx 19 2322 2325 2329 28 徐世希 欧阳丽娜 丁劲松 凹凸棒 石黏土及其应用进展 J 中南药学 xx 7 6 441 445 29 王爱勤 王文波 郑易安 等 凹凸棒石棒晶 束解离及其纳米功能复合材料 M 北京 科学出版社 xx 3 4 30 Wang W Mu B Zhang J et al Attapulgite from clayminerals tofunctionalmaterials J Sci SinChim 2018 48 12 1432 1451 31 王浩 张里程 石涛 等 胶原 羟基磷灰 石 硫酸软骨素 骨形态发生蛋白骨修复材料的性质评估 J 北 京大学学报 医学版 xx 43 5 730 734 32 张晓敏 宋学文 王维 等 凹凸棒石 型胶 原 聚己内酯复合修复兔骨缺损的实验研究 J 中国修复重建外科 杂志 xx 30 5 626 633 33 李振珺 齐社宁 赵红斌 等 凹凸棒石 羟基 磷灰石 聚己内酯 胶原构建的骨修复材料 J 中国组织工程研究 xx 21 2 202 208 34 冯娇 刘海蓉 李永生 等 纳米羟基磷灰石 聚酰胺6医用复合材料的制备及性能表征 J 复合材料学报 xx 32 6 1602 1610 2019 03 30 修回日期 2019 05 05 本文 黄小英 上接第789页 10 Zeng S Xue Y Zhao J et al Total parenteralnutrition versusearlyenteral nutritionafter cystectomy a meta analysis ofpostoperativeoutes J Int UrolNephrol 2019 51 1 1 7 11 van ZantenARH How toimprove worldwideearly enteralnutritionperformance inintensive careunits J Crit Care 2018 22 1 315 12 Usui M Hayasaki A Fujii T et al Early enteralfeeding ofdaiken chuto stimulatesearly bowelmovement withincreased portalvenousblood flowafter livingdonor livertransplantation J TransplantProc 2