安胎药物临床应用进展

安胎药物临床应用进展 50多年来 人类为降低早产而付出了不懈努力 早产的处理是当今产科临床面临的挑战 治疗早产时 通常要考虑使用宫缩抑制剂 tocolysis 使用宫缩抑制剂治疗的前提 1 对药物无禁忌 2 无延长妊娠的禁忌 3 胎儿健康并可继续妊娠 4 早产诊断明确 5 宫颈扩张不应超过2cm 6 孕周应在24 34周 宫缩抑制剂分6大类 1 受体兴奋剂 activator 2 硫酸镁 magnesiumsulfate 3 前列腺素合成酶抑制剂 prostaglandinsynthetaseinhibitor 4 钙离子通道阻滞剂 calciumchannelblocker 5 催产素受体拮抗剂 oxytocinantagonists 6 一氧化氮供体 nitricoxidedonors 一 受体兴奋剂 受体分为三种 1受体主要分布在心脏 肠道 2受体分布于子宫 血管 支气管 肝脏 3受体分布在白色及棕色脂肪 机理 2受体激动剂与子宫平滑肌细胞膜受体结合 子宫肌层环腺苷酸水平增加 促使钙离子结合到肌浆内质网上 导致游离钙减少 同时激活腺苷酸环化酶 促进ATP转换为cAMP 降低肌浆蛋白轻链激酶活性 从而抑制子宫收缩 代表药物有Ritodrine Terbutaline Saibutamol Hexoprenaline 受体兴奋剂 Ritodrine 利托君 羟苄羟麻黄碱 商品名为安宝或柔托巴 Utopar 是唯一被美国食品与药品管理局 FDA 批准用于早产治疗的药物 Ritodrine利托君 加拿大早产研究合作组的研究发现 Ritodrine可延长妊娠时间24h以上 但并不改善围产儿结局 Ritodrine利托君 Gyetvai等17项 受体兴奋剂治疗早产的研究进行荟萃分析 meta analysis 发现 受体兴奋剂可延迟分娩24h 7d Ritodrine利托君 King等对10项Ritodrine治疗早产的研究进行荟萃分析 结果显示很少孕妇在24 48h内启动分娩 但是新生儿呼吸窘迫综合征 RDS 低体重儿发生率和围产儿死亡率未见明显下降 因此美国开始重新评价 受体兴奋剂 2000年9月Ritodrine逐渐在北美市场消失 转向没有得到FDA认可的宫缩抑制剂 Ritodrine的用法 Ritodrine100mg加人5 葡萄糖500ml中 200 g ml 从50 g min 5滴 min 开始滴注 每10 15min增加50 g min至宫缩被抑制 最大滴速不超过350 g min 35滴 min 维持用药24 48h 以50 g min减量 2 口服 10 20mg2 4h一次 24h后改为10mg8h一次 Ritodrine的副作用 母体 心动过速 震颤 心悸 心肌缺血 焦虑 呼吸困难 头痛 恶心呕吐 低钾血症 高血糖 肺水肿等 胎儿 心动过速 心律失常 心肌缺血 高胰岛素血症 新生儿 心动过速 低血糖 低钙 高胆红素血症 颅内出血 Ritodrine应用的禁忌症 绝对禁忌症 心脏病 甲亢 未控制的糖尿病 产前出血 心动过速 严重贫血 绒毛膜羊膜炎 肺动脉高压 相对禁忌症 糖尿病 偶发心动过速 偏头痛 使用Ritodrine注意事项 孕妇心率 140bpm 收缩压 90mmHg 胸痛 立即停药 孕妇和胎儿心率可作为反映用药量的指标 心率增快提示用药量达到治疗浓度 心率无变化则可能用药量不足 使用Ritodrine时监测和检查 每15min监测脉搏和血压 每4h监测血糖 每24h检测电解质和肾功 严格记录出入量 输液量 2500ml d 注意听肺啰音 Terbutaline特布他林 国外孕期使用最多的 2受体兴奋剂 副作用与Ritodrine相似 Terbutaline用药途径 静脉滴注 起始 5 10 g min 每10 15min增加5 g min 最大剂量80 g min 皮下注射 0 25mg 每20 30min重复一次 可给予4 6次 口服 2 5 5 0mg 每4 6h一次 Saibutamol沙丁胺醇 舒喘灵 2 4 4 8mg q6 8h 通常首次剂量4 8mg Hexoprenaline海索那林 静脉滴注0 05mg min 每10 15min逐渐增加 达到0 3mg min 口服1 2片 2 6h一次 二 硫酸镁 机理 镁离子竞争钙离子在细胞膜上的结合位点 阻止钙离子内流 细胞内钙离子浓度下降 从而松弛子宫平滑肌 激活三磷酸腺苷酶 ATPase 分解ATP 导致ATP和子宫肌细胞肌浆蛋白轻链激酶的磷酸化减少 抑制子宫收缩 目前尚没有随机对照试验证实硫酸镁能够推迟分娩时间24h 7d 但已注意到硫酸镁可预防早产儿脑瘫的发生 硫酸镁的用法 首先给予硫酸镁负荷剂量5g 30min静脉滴入 然后25 硫酸镁60ml加入5 葡萄糖1000ml中以1 5 2 0g h维持 宫缩被抑制后继续维持4 6改为1g h 宫缩消失后继续静滴12小时 血镁浓度达到1 5 2 5mmol L时 可抑制宫缩 监测呼吸 心率 尿量 膝跳反射 血镁浓度 呼吸 16次 分 尿量 25ml h 膝反射消失 立即停药 并给钙剂对抗 10 葡萄糖酸钙10ml 10 葡萄糖10mliv 硫酸镁的副作用 母体 发热 潮红 头痛 恶心呕吐 肌无力 低血压 反射减弱 呼吸抑制 肺水肿 心跳停止 胎儿 NST无反应增加 胎心变异减少 基线下降 呼吸运动减少 新生儿 呼吸抑制 低Apgar评分 肠蠕动减低 腹胀 硫酸镁应用的禁忌症 重症肌无力 肾功能不全 近期心肌梗死史和心肌病史 三 前列腺素合成酶抑制剂 包括阿斯匹林 aspirin 布洛芬 ibuprofen 吲哚美辛 indomethacin 和舒林酸 sulindac 而用于抑制子宫收缩的药物主要是indomethacino indomethacin吲哚美辛 又称消炎痛 其抑制子宫收缩的机理是通过抑制环氧合酶2 COX 2 阻断花生四烯酸转化为PGE2 PGE2 抑制宫缩和宫颈扩张 吲哚美辛的用法 口服或直肠给药 建议首次直肠给药50 100mg 每隔4 6h口服或直肠给药25 50mg 每天总量不超过200mg 用药时间不超过48h 限于32周前应用 吲哚美辛的副作用 母体 恶心呕吐 上腹不适 胃肠道溃疡 胃出血 产后出血 胎儿 可逆性羊水减少 动脉导管收缩 狭窄 坏死性小肠结肠炎 胎儿心衰和水肿 肾血流减少 吲哚美辛的禁忌症 孕妇有消化道溃疡 血液系统疾病 肝病 肾功能不全 哮喘 羊水过少和胎儿有先天性心脏病 indomethacin是治疗早产的二线药物 属孕期用药 B D 四 钙通道阻滞剂 机理 抑制细胞外液钙离子的跨膜作用 细胞内钙离子浓度减少 从而抑制子宫收缩 代表药物为Nifedipine 硝苯地平 心痛定 Tsatsaris等对13项Nifedipine与Ritodrine的对照研究进行荟萃分析 表明Nifedipine治疗早产较 受体兴奋剂更有效 副作用和中途停药者减少 新生儿发生RDS 黄疸 转入NICU者减少 Nifedipine已成为治疗早产的一线药物 硝苯地平的用法 首剂20mg口服 然后每隔6 8h给予10 20mg 含化不推荐在早产治疗时使用 因为吸收太快 5min 易导致血压骤降 不能与硫酸镁同用 硝苯地平的禁忌症 心脏病 低血压 肾脏病 硝苯地平的副作用 头痛 潮红 血压下降 心悸 胎盘血流量减少 胎心率减慢 五 催产素受体拮抗剂 代表药物为Atosiban 阿托西班 依保 机理在于Atosiban可竞争性结合催产素受体 抑制催产素受体的增加而起到受体降调作用 从而减少催产素的功效 Atosiban只降调催产素受体 不改变子宫肌层对催产素的敏感性 Atosiban的用法 Atosiban多采用3阶段连续疗法 1 6 75mg 1支 静脉推注 首剂 2 18mg h 300mg min 静脉滴注 持续3h 负荷量 3 6mg h 100mg min 静脉滴注 维持18h以上 维持量 一个总疗程不超过45h 总量不超过330mg Atosiban的优点 与 受体兴奋剂比较 Atosiban出现心血管副作用胎心增快 胎心减慢和中途停药者明显减少 Atosiban母体副作用有恶心 呕吐 头痛 均比较轻微 较严重的心血管副作用 利尿和抑制泌乳等副作用至今尚未发现 六 一氧化氮 Nitricoxide NO 为平滑肌松弛剂 NO供体 Nitricoxidedonors 可用于早产的治疗 如硝酸甘油 Glycerytrinitrate 易发生血压过低心血管副作用 结束语 BritishMedicalJournal发表的一篇编者按曾指出 早产时采用宫缩抑制剂治疗的有3个特点 1 没必要 frequentlyunnecessary 2 常无效 oftenineffective 3 偶有