心脑血管疾病一级预防药物阿司匹林抵抗讲解

心脑血管疾病知识 阿司匹林抵抗的研究进展 阿司匹林的研究历史 血小板的生理功能和血栓形成 抗血小板药物的分类及作用机制 阿司匹林抵抗的概念和机制 阿司匹林的临床效益 阿司匹林的药理学知识 阿司匹林抵抗的临床意义 阿司匹林抵抗的争议 阿司匹林抵抗的应对策略 阿司匹林心血管临床应用的研究历史 目前 阿司匹林是临床广泛应用的抗血小板药物之一 也是防治心脑血管事件最佳药物之一 20世纪70年代 Vane提出并论证了阿司匹林 aspirin 可通过抑制前列腺素 PG 生成来抑制血小板聚集 现在人们已逐渐达成共识 已有百年历史的阿司匹林除具镇痛 抗炎 解热功效外 尚有抗血小板聚集的功能 2002年抗栓实验协作组 AntiplateletTrialist sCollaboration ATC 曾发表了一项荟萃分析 该分析共纳入287项随机临床试验 结果表明服用阿司匹林的心脑血管患者 可分别使其心脑血管事件如死亡 心肌梗死或卒中降低23 且在不同类型高危患者中使用阿司匹林者均可获益 血小板的生理功能 血小板粘附 血小板聚集 血小板释放 分泌 血小板凝块 血小板激活通道 血小板激活 纤维蛋白原 血栓素A2 纤维蛋白结合位点 ADP 凝血酶 血小板 动脉粥样硬化 血栓形成 进展性过程 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破裂血栓形成 心肌梗死 缺血性卒中 短暂缺血发作 下肢缺血 无临床症状 心血管病死亡 年龄增长 稳定性心绞痛间歇性跛行 不稳定心绞痛 血栓形成是心脑血管事件的发病基础 血栓形成有三个主要因素 1 血管壁改变 内皮细胞损伤 抗栓功能减弱 2 血液成分改变 血小板活化 凝血因子激活 纤维蛋白形成 3 血流改变 血流缓慢 停滞 漩涡形成 1 血管壁改变 促凝剂前体变化 即VWF 释放增加 膜凝血调节蛋白减少 血栓 动脉粥样硬化 血管痉挛 血管内膜增生 内皮细胞损伤 功能障碍 高血压 ET NO 2 血液成分改变 高纤维蛋白原血症 吸烟 感染 血液的可溶性成分 即纤维蛋白原 被激活的血小板 血液的细胞成分 即血小板 血液成分 血栓 3 血流改变 血液粘稠 缓慢 涡流形成 高脂血症 高粘血症 脂质代谢紊乱 血流经静脉瓣后形成涡流 血小板粘集形成血栓的头部 血小板粘集形成珊瑚状的小梁 小梁间纤维素网罗大量的红细胞 形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部 抗血小板药物的分类 抑制血小板花生四烯酸代谢的药物包括环氧酶抑制剂 磷酸二脂酶抑制剂 TXA2合成酶抑制剂 TP TXA2 PGH2 受体拮抗剂等 常根据其作用机制将其分为 1 抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 2 阻碍ADP介导血小板活化的药物 3 血小板膜GP b a受体拮抗剂 4 凝血酶抑制剂 5 其他 抗血小板药物机制 PGI2 PGE1 促进 腺苷酸环化酶 ATP cAMP 5 AMP PDE 西洛他唑 Ca2 Ca Ca2 Ca 贮藏颗粒 释放ADP 5 HT等二次聚集 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2 H2 TXA2 诱导血小板聚集引起血管收缩 血栓素合成酶 氯吡格雷 阿司匹林 环氧化酶 纤维蛋白原 GPIIb IIIa受体拮抗剂 抗血小板药物作用机制比较 Adaptedfrom CurrOpinCardiol2008 23 302 308 抑制环氧化酶1 COX1 阻碍AA演变成TXA2 COX1能将花生四烯酸转化为前列腺素H2 血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2 抑制PG合成酶 从而减少PGI2与TXA2的合成 抑制血小板释放肾上腺素 胶原 凝血酶 抑制内源性ADP 5 HT等释放 A C B 环氧酶抑制剂 阿司匹林的药理作用 口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天 接近血小板平均生存期 7 10 天 循环的血小板每日更新约10 因此停用阿司匹林后需5 6天才能使患者50 的血小板功能恢复正常 ASA的抑制作用是不可逆的 由于每日均有新的血小板产生 而当新的血小板占到整体的10 时 血小板功能即可恢复正常 所以ASA需每日持续服用 ASA抑制与血小板功能 阿司匹林口服后吸收迅速 大约30 40min血浆浓度达到高峰 服药1小时出现抑制血小板聚集作用 但肠溶制剂需3 4h血浆浓度方可达到高峰 阿司匹林可以胃吸收 因此 若为达到速效 而且在用肠溶片时 应嚼碎服用 ASA的血药浓度 早晨服药组的PGI2水平夜间高于白天 晚间服药则低于白天 夜间为心脑血管事件高发时段 为保证夜间PGI2处于较高水平 ASA早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生 ASA服药时间的选择 阿司匹林用量 0 5 1 0 1 5 2 0 500 1500mg3419 160 325mg1926 75 150mg1232 75mg313 抗血小板更好 抗血小板更差 阿司匹林剂量研究数OR OddsRatio 0 出血发生率 200mg3 7 200mg2 8 100mg1 9 Anyaspirin6523 P 0001 一级预防 阿司匹林 阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代 ACS 阿司匹林 氯吡格雷 PCI 脑卒中 阿司匹林 缓释潘生丁 氯吡格雷 抗血小板药物预防心血管疾病 二级预防急性期 二级预防长期用药 阿司匹林 氯吡格雷 ATC荟萃分析 n 135000 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益 不稳定心绞痛 冠状动脉血运重建 稳定型心绞痛 总体 危险比 可信区间 阿司匹林vs 对照组 危险降低 P 0 0001 46 53 33 37 有利于阿司匹林 有利于对照组 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 阿司匹林一级预防 汇总分析 致死和非致死的心肌梗死 SilentMIsincluded Therelativerisk p valueand95 CIarefromMantel Haenszelmethod 冠心病患者预防性使用阿司匹林的效益 BMJ2002 324 71 86 阿司匹林二级预防的效益 ATC汇总分析 任何严重血管事件减少1 4非致死性心肌梗死减少1 3非致死性脑卒中减少1 4心脑血管病死亡率降低1 6对其他原因死亡无不良影响 BMJ2002 324 71 86 CLARITY PrimaryEnd point3491patientswithSTEMI 12hours Placebo Clopidogrel P 0 00000036 OddsRatio0 64 95 CI0 53 0 76 1 0 0 4 0 6 0 8 1 2 1 6 Clopidogrelbetter Placebobetter n 1752 n 1739 36 OddsReduction 15 0 21 7 0 5 10 15 20 25 OccludedArteryorDeath MI PCI CURE 30DayResultsCVdeath MI orurgentrevascularization 0 5 10 15 20 25 30 Daysoffollow up 0 0 0 02 0 04 0 06 0 08 30 RRRP 0 03N 2658 CumulativeHazardRate Includesopenlabelthienopyridine 6 4 4 5 Clopidogrel ASA n 1313 Placebo ASA n 1345 Mehta Lancet2001 21 2033 抗血小板药物抵抗 用语的出现 阿司匹林抵抗 AspirinResistance 1994 氯吡格雷抵抗 ClopidogrelResistance 2004 肝素抵抗 HeparinResistance 2003 阿司匹林抵抗 的定义 临床阿司匹林抵抗 ClinicalAspirinResistance 阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件 临床表现为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件 生化阿司匹林抵抗 BiochemicalAspirinResistance 服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变 延长出血时间 抑制血栓素A2 TXA2 的生物合成 或 在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响 AR诊断标准 PFA 100 VerifyNow ASU 550UAA诱导的血小板聚集率 30 CR诊断标准 ADP诱导的血小板聚集率 10 P选择素 CD62p 阳性率 10 目前尚无统一的诊断标准 常见文献对抗血小板药物抵抗的定义 临床阿司匹林抵抗 的可能原因 患者服药依从性差阿司匹林剂量太小同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬血小板经其他途径激活血小板加速更新血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件 抗血小板药物抵抗与基因多态性 COX 1 GPIIb IIIa 信号传导通路 TXA2 阿司匹林 AA COX 2 CYP2C193A4 氯吡格雷 代谢产物 研究靶点多多为单基因研究目前仍无确切证据 ADP受体P2Y12 ADP受体P2Y1 抗血小板药物抵抗的可能机制 依从性差 剂量不足 药物相互作用 血小板更新过快 旁路途径活化 基因多态性 临床危险因素 临床危险因素 女性糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病 抗血小板药物抵抗 炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能 抗血小板药物抵抗的可能机制 药物相互作用布洛芬与阿司匹林 NEJM2001 345 1809 17Lancet2003 361 573 4 ASA与COX 1不可逆结合 阻断AA生成TXA2 布洛芬与COX 1可逆结合 减弱ASA的作用 ASA 布洛芬 存活率下降 ASA 抗血小板药物抵抗的可能机制 氯吡格雷 CYP3A4 活性代谢产物 阿托伐他汀辛伐他汀 CYP3A4 代谢 竞争性抑制 抗血小板药物抵抗的可能机制 药物相互作用他汀与氯吡格雷 氯吡格雷 CYP2C19 活性代谢产物 奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑 CYP2C19 代谢 竞争性抑制 抗血小板药物抵抗的可能机制 药物相互作用PPI与氯吡格雷 CR发生率及临床意义 Meta分析 25项研究3688例冠脉支架术后病人CR发生率21 95 CI 17 25 亚急性血栓OR 7 03 95 CI 0 63 79 1 P 0 11临床缺血事件OR 12 02 95 CI 5 91 24 42 P 0 00001心肌坏死OR 2 20 95 CI 0 93 5 22 P 0 07所有事件OR 8 00 95 CI 3 36 19 05 P 0 00001 AmHeartJ2007 154 221 231 抗血小板药物抵抗的临床意义 抗血小板药物抵抗的实验室依据 人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异 抗血小板药物抵抗的临床意义 GumPA etal JAmCollCardiol2003 41 961 965 AR病人临床心血管事件发生率增高 尿11 脱氢TXB2浓度 ng mmol肌酐 P 0 01 N 967 Circulation2002 105 1650 1655 抗血小板药物抵抗的临床意义 AR病人临床心血管事件发生率增高 尿11 脱氢TXB2为血TXA2代谢产物 间接反映机体对阿司匹林的反应性 抗血小板药物抵抗的检测 常用检测方法 血流状态检测 PFA 100代谢产物 TXB2 11 脱氢TXB2电学特性 WBA光学特性 比浊法 VerifyNow膜糖蛋白 流式细胞术 临床阿司匹林抵抗 与临床完全脱离 荒谬 按照这一定义 如果不发生阿司匹林抵抗 患者只要服用阿司匹林 就不会发生心血管病事件之虞 发生率 按照这一定义 阿司匹林抵抗发生率 75 汇总分析显示阿司匹林减少心血管病事件20 25 事实 心血管疾病的发生发展涉及诸多的因素 阿司匹林治疗只能减少 而不可能根绝心血管病事件 事实 根据被研究人群的临床特点 样本数量和随访时间长短 临床阿司匹林抵抗 的发生率可以从0 100 生化阿司匹林抵抗 与临床若即若离 大多数试验缺乏特异性 未针对阿司匹林的作用机制 生化阿司匹林抵抗 发生率变化太大 令人无所适从体外进行的试验其结果是否与体内实际发生的血小板聚集或抑制状态相关 目前并不清楚 LordkipanidzeM etal PharmacolTher2006 112 733 743 文献报道的阿司匹林抵抗发生率为0 4 83 定义不清楚 测量方法不统一 非特异性试验高估阿司匹林抵抗 7例PCI患者依从性差 住院给予阿司匹林治疗后全都显示敏感 223例患者中只有1例 0 4 显示阿司匹林抵抗 生化阿司匹林抵抗 与临床若即若离 有临床使用价值的实验室指标必须具备以下特点 有统一公认的检测方法和评价标准前瞻性研究证实其与发生心血管病事件独立相关随机试验显示逆转异常指标能显著改善临床转归评价生化阿司匹林抵抗的现有血小板功能试验 无一具备上述任一特点 因此均无肯定临床实用价值 ClopidogrelDose 300mgvs 600mg GurbelPA etal 2005 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 30 30 20 20 10 10 0 0 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 70 70 300mgClopidogrel 600mgClopidogrel DAggregation 5 MADP inducedAggregation at24Hours Patients Resistance 28 300mg Resistance 8 600mg MichelsonAD etal JThrombHaemost2005 3 1309 1311 国际血栓与止血学会科学与标准化委员会血小板学组 除研究外 目前不宜在患者中检测阿司匹林 抵抗 也不应根据这类试验来改变治疗方案 关于抗血小板药物 反应的多样性 ASA抵抗 或 氯吡格雷抵抗 的说法是不准确的 其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现服用ASA和 或氯吡格雷的患者 均不需常规检测血小板聚集抑制情况服用ASA和 或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs包括选择性COX 2抑制剂和非选择性NSAIDs氯吡格雷可与所有的他汀合用 抗血小板药物抵抗的应对策略 ARCR 去除外因 替代治疗 加大剂量 负荷量 维持量 三联治疗 加用西洛他唑等 其他抗血小板药 西洛他唑 普拉格雷等 抗凝治疗 LMWH等 强化治疗 停用拮抗药物 布洛芬 PPI等 戒烟 消炎 控制血糖等 总体思路 P 0 041 P 0 56 N 129N 126 PCI术前氯吡格雷负荷量300mgvs600mg Circulation2005 111 2099 2106 增加氯吡格雷负荷量 ARMYDA 2研究 抗血小板药物抵抗的应对策略 30天MACE减少而血肿未增加 氯吡格雷600mg PCI Day0 氯吡格雷75mg d 氯吡格雷150mg d N 29 Day30 N 31 成功 随机化 2h 血小板功能测定 光学比浊法及VerifyNow 增加氯吡格雷维持量 ISAR CHOICE 2研究 抗血小板药物抵抗的应对策略 150mg d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强 ADP诱导的血小板聚集率 P2Y12作用单位 VerifyNow ISAR CHOICE 2结果 抗血小板药物抵抗的应对策略 三联抗血小板 阿司匹林 氯吡格雷 西洛他唑 双联 三联 三联 双