心血管疾病药物疗效差异与评价

全国第四届个体化医学培训班 长沙 2011 6 个体化医学长沙论坛 卫生部临床药理国家培训中心 心血管疾病药物疗效差异与评价 我国每年有300多万人死于心血管疾病 占全部死亡原因的40 是我国的头号杀手降压 调脂 抗血栓 控制心室率 抗心力衰竭等治疗为预防心脑血管事件发生的主要措施药物疗效只有70 80 毒副反应发生率达15 20 存在明显的个体差异 心血管疾病现状 不同类型降压药物单药治疗总有效率比较 BarryJ Materson DomenicJ etal Single DrugTherapyforHypertensioninMen AComparisonofSixAntihypertensiveAgentswithPlacebo NEnglJMed 1993 328 914 921 地尔硫卓 阿替洛尔 可乐定 氢氯噻嗪 卡托普利 哌唑嗪 N 1292 P 0 05amonggroups 抗高血压药物个体差异 个体间差异 多项大型临床研究结果显示 利尿剂 受体阻滞剂 ACE I CCB ARB等各种药物将舒张压控制在 90mmHg的成功率没有明显差异 各类降压药按一般推荐剂量 降低血压的作用大体相似 经安慰剂校正后 SBP下降7 13mmHg及DBP下降4 8mmHg 降压幅度相同 所产生的减少心脑血管事件危险的作用在不同类降压药之间的差别并不显著 循证医学研究的问题 传统的个体化治疗 针对药效学和药理学特点 心率快提示交感神经兴奋性高 选用 阻滞剂高血压按血浆肾素水平分型 高肾素型者选用ACE I 低肾素型 盐敏感者 有水钠潴留倾向 优先考虑利尿剂CCB或利尿剂可能对老年高血压更有效ACE I或 阻滞剂可能对年青人降压效果较好根据药物浓度测定确定给药事实上以上推测并非真正的个体化治疗 临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群 以便为患者选择有效药物和剂量 经验治疗 阶梯治疗 循证医学 个体化治疗 属于群体治疗 不能指导个体用药 规范化 要求相同一致 而 个体化 要求因人而异 规范化 针对群体差异 个体化 针对个体差异 针对群体差异 按 指南 办事 个体化的核心是紧密结合每一位患者的 具体情况 是什么 高血压治疗的规范化和个体化 个体化用药 循证医学 病人 分子诊断 ADR 目标药 个体化用药 健康体系 循证医学 个体化医学 疗效不同 浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应 量体裁衣治疗提高疗效 减少不良反应 1 AR受体阻断药疗效与剂量预测基因 临床用药存在问题 影响 1 AR受体阻断药体内处置和疗效的主要基因是CYP2D6和 1 AR大量临床研究发现 CYP2D6发生基因突变个体 在相同剂量下 所介导的美托洛尔在突变型纯合子中的血药浓度比野生型纯合子高3 60倍在突变型纯合子中发生严重不良反应的危险性比野生型要高5 2倍 CYP2D6 10为东方人最常见的突变之一 在东方人群中的发生率约50 该突变导致CYP2D6代谢 1受体阻断药的能力显著下降 导致药物在体内聚集 可能引起毒副作用 因此突变纯合子的用药剂量必须调整 否则难以达到预期疗效 1 ARGly389Arg突变 ADRB11165G C 在中国人发生率约70 突变杂合子 Gly389Arg 和突变纯合子 Arg389Arg 对 1受体阻断药较为敏感 而野生纯合子 Gly389Gly 对药物不敏感 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 UM EM EM het IM PM Metoprololplasmacon ng ml 1 3 3 9 14 2 50 8 80 5 Dose mg 100 100 100 78 74 浓度相差 60倍 美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6多态性的关系 美托洛尔对心血管系统的影响与 1 受体的基因型相关 0 80 100 20 40 60 0 2 4 6 8 10 12 14 Plasmametoprolol ng mL ReductioninHR b p m r 0 620P 0 01 r 0 718P 0 05 ReductoininHR b p m Plasmametoprolol ng mL 100 0 80 20 40 60 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Resting Exercise r 0 585P 0 01 r 0 455P 0 01 Reducti0ninsystolicPressure mmHg Reducti0nindiastolicPressure mmHg Arg389 Gly389 美托洛尔不同剂量在 1 受体不同基因型中的心血管效应 Gly Gly的RHR HER SBP DBP变化值明显强于Arg Arg 根据 1 受体单倍型组合 diplotypes 分组的高血压病人经美托洛尔治疗后的血压降低百分率各组显著不同 LiuJetal ClinPharmacolTher 2006 49S389R 49S389R 49S389R 49G389R 49S389G 49G389R 49S389G 49S389G 18 16 14 12 10 8 6 4 2 SBP DBP MAP 血压降低百分率 ANOVA P 0 001 ANOVA P 0 001 ANOVA P 0 001 高血压病人 n 266 标准治疗方案 根据基因型给药方案 2D6 1 10Arg389Arg2D6 10 1Arg389Arg 2D6 1 1Arg389Arg2D6 10 10Gly389Arg 2D6 1 1Gly389Arg2D6 1 10Gly389Arg 2D6 1 10Arg389Arg2D6 10 1Arg389Arg 2D6 1 1Arg389Arg2D6 10 10Gly389Arg 2D6 1 1Gly389Arg2D6 1 10Gly389Arg 25mgx2 25mgx2 12 5mgx2 50mgx2 4周 N 64 N 40 N 41 N 58 N 24 N 39 4周 4周 4周 美托洛尔在高血压病人中的治疗效果 娄底市中心医院 A Non genotypedirectedtherapy B Genotypedirectedtherapy A1 A3 B1 B3 美托洛尔在根据基因型调整剂量的高血压病人中的疗效优于固定剂量 多因素分析 注 LogisticP 2 553 0 474 体重指数 0 530 腰臀比 0 733 吸烟 1 085 CYP2D6 10 1 500 Gly389Arg 0 657 基线SBP 0 499 基线DBP 0 737 剂量 临床病例 男性病人 56岁 高血压病 公务员Metoprolol20mgbid 血压不能控制 交感兴奋基因型检测 1受体Gly389Gly 敏感性低 推荐剂量 提高到180 剂量改为40mgbid 血压控制 交感兴奋控制 20 30 的患者 1受体阻滞剂可能无效单纯血药浓度不能预计 1受体阻滞剂是否有效 临床上可将病人分为对 1受体阻滞剂有反应和无反应两类 检测内容 CYP2D6 1肾上腺素受体检测方法 全血gDNA抽提 焦磷酸测序检测结果 CYP2D6 1 1野生纯合子基因代谢能力强 血药浓度低 建议增加剂量CYP2D6 1 10突变杂合子基因携带患者代谢能力中等 建议使用常规剂量CYP2D6 10 10突变纯合子基因携带患者对药物的代谢能力很弱 药物在体内浓度高 所以个体对药物敏感 必要时需降低剂量以防止不良反应 用药建议 CYP2D6基因 根据CYP2D6基因型调整剂量 药物平均剂量 Mg 调整剂量 PMIMEM 卡维地洛5080110110美托洛尔1003060140 1肾上腺素受体 ACE是肾素 血管紧张素 醛固酮系统的关键酶 ACE基因存在I D多态性 DNA片段插入 缺失 ACE基因多态性与多种疾病的发生相关 对心血管疾病的发生发展和药物效应可产生显著的影响不同ACEI D基因型的个体对特定ACEI类药物的敏感性显著不同 为了取得最显著的疗效 明确患者的ACE I D基因型后再选择合适的药物对其进行治疗具有重要的临床意义 临床用药存在问题 ACEI类药物疗效与剂量预测基因 ACE抑制药的效应在ACE的II基因型中较DD强 筛选原发性高血压患者180例 ACEI D基因型 BDKRB2 58T C基因型鉴定 ACEI D基因型分组 BDKRB2 58T C基因型分组 卡托普利治疗2月 前瞻性观察降压疗效和咳嗽不良反应发生情况 上述两基因型多态性能否作为ACEI降压疗效和咳嗽发生的预测因素 ACE和BDKRB2基因多态性与ACEI 结果 咳嗽不良反应 II ID DD CC CT TT ACEI D多态性 BDKRB2 58C T多态性 与II型比较 均P 0 05 P 0 05amonggroups CCvsTT P 0 05 n 56 n 74 n 36 n 42 n 90 n 34 N 166 依那普利在不同ACE基因型高血压患者中的疗效分析 怀化第三人民医院 唐强等 中国临床药理学与治疗学 2009 检测内容 血管紧张素转化酶 ACE 检测方法 全血gDNA抽提 焦磷酸测序检测结果 用药建议 ACEI I型纯合子基因携带患者对依那普利 咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利 建议优先使用依那普利和咪达普利I D型杂合子基因携带患者对各种ACE抑制剂的敏感性相差不大 根据临床具体情况加以选择D D纯合子基因携带患者对贝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利 咪达普利 建议优先使用贝那普利和福辛普利I I型纯合子基因携带患者还对AT1受体阻断药依贝沙坦敏感 建议使用 临床用药存在问题 AT1受体阻断药 包括洛沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦等 在人体内均经过药物代谢酶CYP2C9代谢洛沙坦代谢为活性产物E3174后发挥主要疗效 而缬沙坦和厄贝沙坦经代谢后失活CYP2C9 3是东方人中的常见突变 该突变导致CYP2C9的代谢能力显著降低并呈基因剂量效应临床研究表明 CYP2C9 3突变降低E3174的血药浓度 而增加缬沙坦和厄贝沙坦的血药浓度 因此与上述AT1受体阻断药的临床疗效密切相关 AT1受体阻断药疗效与剂量预测 中国高血压人群中 发现洛沙坦的AUC在CYP2C9 1 3突变个体组显著高于CYP2C9 1 1野生型正常个体组单剂量口服50mg的洛沙坦 前药 后 CYP2C9 3 3突变个体其AUC losartan AUC E 3174 比值是野生型个体的30倍 说明突变个体活性产物E 3174的生成少 降压效果非常差 不同CYP2C9基因型个体中losartan和E 3174的药代动力学变化 Plasmaconcentration nM Time h 0 5 10 CYP2C9 2 2 0 5 10 CYP2C9 3 3 1000 CYP2C9 1 1 10 15 20 25 5 0 1 10 100 losartan E 3174 MeanChange mmHg Time h SystolicBloodPressure Time h MeanChange mmHg DiastolicBloodPressure CYP2C9 1 1 CYP2C9 1 3 P 0 01 CYP2C9 1 1 CYP2C9 1 3 P 0 01 洛沙坦对不同CYP2C9基因型个体的降压作用 All18patientsweretaken50mglosartanoncedailyforfourconsecutiveweeks Group1 CYP2C9 1 3 AT1 AA Group2 CYP2C9 1 1 AT1 AA Group3 CYP2C9 1 1 AT1 AC 收缩压 舒张压 A1166C突变三种基因型 AA AC CC与AGT1R拮抗剂降压作用相关 血管紧张素I受体 AGT1R 2h 3h MAP mmHg AA AC CC A1166CAC CC基因型的氯沙坦 Losartan 的降压作用明显强于AA基因型 肾小球滤过率 ml min 1 73m2 113 4105 3 肾血浆流量 ml min 1 73m2 642 26535 28 肾血流量 ml min 1 73m2 1103 37924 39 滤过分数0 20 0 010 17 0 01 肾血管阻力 mmHg L min 78 390 5 尿钠排泄 mmol min 383 1346 44 AAAC CC n 30 n 36 基因型 生理参数 AGT1RA1166 C基因型对肾血液动力学 血浆醛固酮水平与A1166C基因型相关 检测内容 CYP2C9检测方法 全血gDNA抽提 焦磷酸测序检测结果 CYP2C9 1 1野生型纯合子基因携带患者建议使用常规剂量洛沙坦 缬沙坦和厄贝沙坦CYP2C9 1 3突变型杂合子基因携带患者不推荐使用洛沙坦 换用其他AT1受体阻断药CYP2C9 3 3突变型纯合子基因携带患者不推荐使用洛沙坦 使用其它AT1阻断时采用低剂量 以防出现低血压等毒副反应由于洛沙坦的作用靶点 AT1受体 也存在遗传多态性 联合考察CYP2C9酶和AT1受体的遗传变异对于洛沙坦长期疗效的影响 对于指导临床合理用药具有重要的实际意义 用药建议 参与抗高血压病药物代谢的重要药物代谢酶和转运体 根据基因变异高血压用药调整意见参考表 根据基因变异高血压用药调整意见参考表 患某种疾病的人群 药效相关基因检测 有效者 无效者改用其它治疗 产生毒性的可能性低 毒性相关基因检测 易发生毒性降低剂量或改用它药 临床用药存在问题 华法林是一种广泛应用的口服抗凝药 主要用于深部静脉栓塞 房颤和心脏瓣膜置换术后的抗凝防栓治疗 体内药物浓度个体差异大 易造成出血甚至致命狭窄的抗凝治疗指数和抗凝不当所致的并发症就一直困扰着每一位临床医生 直到近年来突破性明确了CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关之后 一切才为之而改变 华法林起始剂量和毒性反应预测 华法令在体内经CYP2C9代谢成无活性产物 CYP2C9 3突变造成酶活性下降 药物在体内蓄积 此时必须降低剂量维生素K环氧化物还原酶亚基1 VKORC1 是华法林作用靶点 启动子区 1639G A突变 导致对药物敏感性增加 必须降低剂量以防不良反应 Median 3 0mg d5 4mg d4 5mg d Populationdifferencesinwarfarindose UnpublisheddatafromIWPCanalysis2007 N 5700 WARFARINMAINTENANCEDOSE N1272841835 mgwarfarin day Higashietal JAMA2002 EffectofCYP2C9Genotype VKORC1Expression Expressioninhumanlivertissue n 53 showsagradedchangeinexpression M J Riederetal NEnglJMed2005 EffectofVKORC1Genotype 5 4 1 5vs3 9 1 0vs4 0 1 6mg day 0 09 0 03vs0 07 0 02vs0 07 0 01mg kg day p 0 001 weightadjusted p 0 001 DoserelatedtoVKORC1 CYP2C9 3纯合子病人每天只需0 5mg消旋华法林 而CYP2C9野生型病人每天需5 8mg 相差十多倍 才能达到相同的治疗效果 CYP2C9 3病人在治疗之初表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性证明华人与高加索人间的华法林维持剂量与维生素K环氧化物还原酶复合物编码基因 1639G A突变具有相关性 提示VKORC1的变异可解释31 的维持剂量差异 检测内容 CYP2C9 维生素K环氧化物还原酶亚基1 VKORC1 检测方法 全血gDNA抽提 焦磷酸测序检测结果 病人须按照以下基因型组合给予起始剂量 可预防出血并取得疗效 用药建议 五 氯吡格雷抵抗预测 临床用药存在问题 氯吡格雷是新型的抗血小板药物 临床研究表明氯吡格雷疗效存在明显的个体差异 4 30 的患者服用常规剂量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反应CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶 将氯吡格雷转化为活性代谢产物而发挥效应 CYP2C19的变异是目前发现的氯吡格雷疗效个体差异的主要原因CYP2C19 2和 3突变导致酶活性丧失 造成活性代谢产物不能生成 导致氯吡格雷抵抗 氯吡格雷抵抗预测 CYP2C19突变频率存在显著差异 白种人群中PM的发生率为3 5 东方人中PM的发生率高达13 23 我国约1 7 3亿人 CYP2C