急性冠脉综合征抗栓与溶栓

急性冠脉综合征抗栓及溶栓治疗进展 急性冠状动脉 冠脉 综合征 AcuteCoronarySyndromeACS 包括不稳定心绞痛 急性心肌梗死 ST段抬高 非ST段抬高 分类 ST段抬高 非ST段抬高 一个疾病的不同病理生理阶段两者在病史 治疗和预后上有所不同 ST段抬高者常较年轻 危险因素较少 常为首次发生心脏事件 无ST段抬高者较年老 有多种冠心病危险因素 常有明确冠心病史 ACS的病理生理过程 斑块破裂伴有血栓形成和血管收缩 使心肌供血原发性减少或中断 动脉血栓形成 进行性过程 斑块破裂 出现裂隙和血栓形成 正常 脂纹 纤维性斑块 动脉粥样硬化斑块 心肌梗死 缺血性卒中 下肢缺血 无临床表现 心血管性死亡 年龄逐渐增长 心绞痛一过性缺血发作跛行 PAD 稳定斑块 斑块内纤维成份多 皮厚馅少不稳定斑块 中央部位粥样物质多 皮薄馅多破裂部位 斑块纤维帽的肩部 该部位胶原纤维量既少也薄弱 血流也易于渗入并形成血栓 由于中心部位缺少纤维网架支持 血流一旦侵入 斑块体积将迅速增大 并会同新形成的血栓导致管腔阻塞和引起心肌缺血 冠脉粥样斑块破裂的病理 稳定的动脉粥样硬化斑块 富含平滑肌细胞的厚纤维帽 不稳定的动脉粥样硬化斑块 致密的巨噬细胞浸润 薄的 破裂的纤维帽及血栓 粥样斑块破裂与出血及血栓形成 斑块纤维帽破裂 导致管腔内血流灌注到斑块深部 形成内膜夹层出血 使管腔进一步堵塞 血栓形成 斑块内容物和内皮下物质直接暴露于血液 释放组织因子 激活凝血系统 形成凝血酶并激活血小板 血小板聚集 释放致凝因子 两者共同作用 使纤维蛋白原变成稳定性的纤维蛋白多聚体 致血栓形成 不稳定性心绞痛 血栓常不稳定 在纤溶机制的作用下 血栓很快自溶 有时血栓仅持续12 20秒 血管收缩或痉挛非ST抬高心肌梗死 斑块破坏更严重 血栓阻塞更持久 可达1小时 或IRA完全闭塞 侧枝循环 ST抬高心肌梗死 冠脉管腔完全闭塞 相关动脉又无足够的侧枝循环血流 血栓在短期内又不能被纤溶系统溶解 抗凝系统 在血栓形成的同时 激活内源性纤溶系统 使血管内皮细胞合成和释放内源性纤溶酶原激活剂 tPA和u PA 增加 溶解已形成的血栓 限制血栓的继续形成和扩大纤溶酶原激活剂抑制物 plasminogenactivatorinhibitor PAI 亦由血管内皮细胞合成 能降低tPA的活性 活化蛋白C可灭活PAI而增加纤溶活性 斑块破裂和血栓形成是一个动态 连续过程 伴随着血栓形成和血栓溶解两个彼此相反的过程 此消彼长 彼消此长 体内凝血与抗凝 凝血与纤溶 纤溶与抗纤溶之间好比阴阳两个方面 只有阴阳平衡 血液才能呈正常流动状态 既不形成血栓 也不发生出血 阴阳的平衡和失衡伴随着急性冠脉综合征的疾病过程 和疾病的稳定与不稳定有关 决定了疾病的发生 发展 预后和转归 有待进一步研究 诊断与危险性评估 目标急诊科对疑诊AMI的患者应争取在10min内完成临床检查 描记18导联心电图 常规12导联加V7 V9 V3R V5R 并进行分析 对有适应证的患者在就诊后30min内开始溶栓治疗或90min内开始直接急诊经皮冠状动脉介入治疗 PCI 缺血性胸痛和疑诊AMI患者的筛查 图1缺血性胸痛和疑诊AMI患者的筛查和处理程序 缺血性胸痛患者可能的临床转归 ACS的抗栓治疗 抗血小板 阿司匹林 氯吡格雷 塞氯吡啶GPIIb IIIa受体拮抗剂抗凝 肝素钠 低分子肝素 抗血小板治疗 血小板聚集抑制剂的作用机制 血栓栓子 血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集 血小板栓子的形成 血中浓度150 350X109 L特点无核 多颗粒存活周期9 11天功能形成止血栓子 血栓 血小板的特性 粘附的血小板 血小板聚集形成血栓 血小板的粘附和激活 血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 血小板 内皮细胞内皮下腔 血小板粘附到内皮下腔 血小板血栓 血小板通道 血小板激活通道 血小板激活 纤维蛋白原 纤维蛋白结合位点 ADP 凝血酶 血小板 ADP 血小板激活的关键介质 ADP受体激活的作用 纤维蛋白原结合到其受体上 AC ADP结合到其受体上 腺苷酸环化酶活性下调 细胞内贮存的钙离子释放 构象改变 激活受体 Ca2 P2 通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维阻断ADP受体 ADP ADP 纤维蛋白原结合位点 波立维 波立维 纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原 血小板 波立维 疗效的临床证据 CAPRIE1 一项唯一的在19185例患者中进行的大规模研究波立维75mg d与阿司匹林325mg d对照三种规定的入组疾病 缺血性中风 心肌梗死和外周动脉性疾病波立维在各组患者中都有显著疗效在心肌梗死的危险性方面较阿司匹林组降低19 2 相对危险降低19 2 P 0 008 2 1CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 2GentM Circulation1997 96 suppl I 467 波立维 疗效的临床证据 波立维预防的缺血性事件 比阿司匹林 多26 25 阿司匹林1 2波立维1 2 26 0 5 10 15 20 24 19 减少心血管事件例数 年 1000名患者 心梗 缺血性中风 血管性死亡 根据CAPRIE研究和抗血小板研究协作组 APTC 荟萃分析的结果 预计每年每1000名接受阿司匹林治疗的病人可预防19次缺血性事件 相比之下 预计每年每1000名接受波立维治疗的病人可预防24次缺血性事件 与阿司匹林相比有26 的差异 波立维 安全性的临床证据 与阿司匹林相比有良好的安全性和有效性 胃肠道出血减少 相关住院率降低2更好的胃肠道安全性 提高胃肠道耐受性更低的ACS患者的死亡率和主要血管事件发生率无需特殊的监测或剂量调节CAPRIECURECLARITYCOMMIT 抗血小板药物临床应用 阿司匹林 300mg嚼服 以后75 150mg d 终生服用氯吡格雷 负荷量口服 以后75mg d 负荷量 300mg 600mg 900mg ALBION研究表明900mg氯吡格雷能更快 更好的抑制血小板聚集 2005EURPCR 安全性无差异 巴黎的GilesMontalescot教授说900mg并不是极限剂量时间 1个月半年9个月12个月 CURE 主要疗效结果主要终点 20 RRRp 0 00009n 12 562 获益在用药数小时内即可出现 并在12月内持续增加 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随访月数 复发缺血事件的病例 0 10 14 12 4 8 6 2 标准治疗 波立维 标准治疗 TheCUREInvestigators NEngJMedAugust2001Dataonfile 包括阿司匹林 心血管死亡 心肌梗死 或中风 GPIIb IIIa受体拮抗剂 血小板通过纤维蛋白原与GP b a受体相结合 使相邻的血小板桥联在一起 是血小板聚集的 共同最后通路 阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗 而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于NSTEACS患者 NSTEACS急性期治疗 在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb IIIa拮抗剂的获益不确定 而出血并发症可能增加 除非需要行PCI STEMI 部分剂量纤溶药物和GPIIb IIIa受体拮抗剂联合应用的试验 联合治疗中发现开通率增加 进一步减少死亡率并优于传统纤溶治疗 PCI GP b a拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件 在STEMI病人中的使用是有争议的 抗凝治疗 普通肝素 UFH 低分子肝素 LMWH 新型抗凝药物Xa因子抑制剂 Fondaparinux OASIS 5研究支持fondaparinux在NSTEACS的抗凝治疗中优于低分子肝素 尤其是出血并发症 并且与死亡率相关 口服直接凝血酶抑制剂 Ximelagatran 在高危矫形外科患者血栓的预防 静脉血栓栓塞的治疗 非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞事件的预防等方面获得了大量的证据 预防近期心肌梗死患者复发性缺血的研究正在进行 非ST抬高心梗低分子肝素应用 抗凝药物仍以普通肝素和低分子肝素为主 低分子肝素因疗效确实 用药方便 无需监测等优势 取代了普通肝素 对急性冠脉综合征患者在抗血小板基础上广泛应用 低分子肝素是一类药物 因其分子结构不同 抗凝效果不一 FDA批准 伊诺肝素 达肝素钠 ST抬高AMI低分子肝素的应用ExTRACT TIMI25 研究 2003年10月启动 48个国家成功入组20 506名患者 中国24个中心贡献近500名患者 结果首次公布 2006年3月 ACCPCI EXTRACT 2006年9月 ESC多个亚组分析 2006年11月 AHA 氯吡格雷亚组 糖尿病亚组 肾功能亚组 危险分层分析等 STEMI 6小时符合溶栓指征 由医生根据情况选择溶栓药物 TNK TPA rPA SK 普通肝素60U kg负荷剂量 12U kg h维持48小时以上 依诺肝素 75岁 30mgIV负荷剂量皮下1 0mg kgq12h 最多8天或用至出院 75岁 无负荷剂量皮下0 75mg kgq12h 最多8天或用至出院 肌酐清除率 CrCl 30 1 0mg kgq24h 双盲双模拟期 30天随访主要有效性终点 死亡或非致命性心梗主要安全性终点 TIMI严重出血事件 阿司匹林 ASA ExTRACT TIMI25 研究设计 与普通肝素相比依诺肝素显著降低主要终点事件 死亡或非致命性心梗 相对风险17 相对风险 0 83 0 77 0 90 p 0 0001 依诺肝素 普通肝素 0 5 10 15 20 25 30 天 0 3 6 9 12 15 主要终点事件 相对风险 0 90 0 80 1 01 p 0 08 相对风险 0 77 0 71 0 85 p 0 0001 48h 8days 9 9 12 0 4 7 5 2 7 2 9 3 RRR17 ITT Intent to treat 2 8 并且依诺肝素的显著优势在早期 48小时 即显示出来 2006年3月ACC首次公布的对所有患者的分析结果 仅3例失访 每1000例接受依诺肝素治疗的患者 比普通肝素减少多缺血事件28次 仅增加4次TIMI非致命性出血风险 15 7 6 4 20 15 10 5 0 5 事件 1000患者 非致命性心梗 紧急血运重建 死亡 TIMI严重出血 非致命 非致命性颅内出血无升高 导管室低分子肝素应用PCI ExTRACT 在导管室低分子肝素替代普通肝素还需要更多的证据及筛选合理的剂量 低分子肝素 普通肝素 8小时内 单用低分子肝素 伊诺肝素 PCI ExTRACT 用药原则 无交叉用药 使用依诺肝素的患者在接受PCI时 仍然继续使用依诺肝素 最后一次皮下注射给药后8小时内进行PCI球囊扩张时 不必额外追加负荷剂量如果最后一次皮下给药已超过8小时 静脉给予0 3mg kg负荷剂量依诺肝素 10 256例分入依诺肝素组 ExTRACT TIMI25研究中共有20479例患者被随机分组 30天中共有2 272例患者接受了PCI治疗 10 223例分入普通肝素组 30天中共有2 404例患者接受了PCI治疗 接受PCI的患者群 ExTRACT TIMI25研究中共有4676例患者 23 接受了PCI治疗 普通肝素 依诺肝素 非致命性心梗复发患者的百分率 7 8 10 9 RR0 72ORadj0 6995 CI0 56 0 85p 0 001 天 PCI ExTRACT研究中 依诺肝素与普通肝素相比 显著降低非致命性心梗再发的相对风险达28 事件发生百分率 相对危险 0 77P 0 002 16 7 2 4 13 0 1 8 0 5 10 15 20 死亡或非致命性心梗再发 严重出血 相对危险 0 75P 0 33 在2178例双盲用药期间接受PCI治疗的患者中 与普通肝素相比 依诺肝素显著降低死亡和非致命性心梗的风险达23 且不增加严重出血的风险 溶栓治疗 STEMI胸痛持续 0 5小时 含化硝酸甘油不缓解时间少于12小时 年龄 75岁无禁忌症 积极开展急诊 或溶栓后进一步介入治疗 时间就是生命 对于急性心梗 即使在美国 紧急 也只能达到 大部分患者在症状发生后到进入导管室的时间超过 小时 失去 治疗的最佳时机 90分钟内不能立即获得紧急 或无条件的医院积极溶栓后争取快速恢复冠脉血流 对于挽救心肌 降低死亡率 提高生存率有重要意义 故缩短再灌注时间尤为重要 在对待ST抬高的心梗患者时 尽快使动脉再通是治疗的关键 因此对这类患者而言 首要的措施是血运重建 但人们应该更注重PCI还是在入院前的溶栓呢 这是目前心脏科领域最受争议的话题之一 关于这一讨论有许多故事 溶栓长久以来被看做是一种能够挽救生命的手段 但在过去几年中的一些研究显示PCI术的结果优于溶栓 并在目前被看做是再灌注的首选治疗 但为全部心梗患者提供PCI治疗涉及到许多后勤保障的问题 因此在实际应用中其是否一样有效值得探讨 转向PCI的脚步是否太匆忙 在认为向直接PCI转变的脚步太匆忙的学者中 Quebec心脏病中心的PeterBogaty是其中的代表 他说目前支持介入操作优势的证据还不十分确凿 他指出 包括被业界广为认同的03年梅塔研究在内 其使用的都是链激酶 而目前认为这是效果最差的溶栓制剂 如果研究采用最新的alteplase作为溶栓药物 那么溶栓治疗与直接PCI间死亡率的差异将缩小1 以内 因此我认为 即使说PCI效果更好 其优势也是有限的 并且这类研究的参与者都是最有经验的介入医生 实际工作中不可能达到这种效果 检验各种治疗优劣最关键的因素是时间 在这些研究中 首诊到PCI手术的平均时间为60分钟 这在临床实际中也是很难做到的 通常的时间间隔为3小时 美国ACC AHA的指南建议如果溶栓治疗的door to needle时间和直接PCI治疗的door to balloon时间 也称PCI延迟时间 之间的差异大于60分钟 那么直接PCI将失去其优势 溶栓药物 第一代溶栓药物 不具有纤维蛋白选择性 尿激酶 UK 链激酶 SK 第二代 纤维蛋白选择特性 重组组织型纤溶酶原激活剂 r tPA 重组单链尿激酶型