抗血管生成治疗共识与争议

抗血管生成治疗在非小细胞肺癌中的共识与争议 山东省肿瘤医院王哲海教授 NP AVS 2016 02 014ValidUntil2018 02 声明 本资料仅代表个人观点 旨在促进学术信息的沟通和交流 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 抗血管治疗的共识与争议 共识 一线治疗可以使患者获益更多争议 是否可以跨线使用 共识与争议一 治疗时机及使用时间 全球 亚洲及中国数据均证实抗血管生成治疗能使晚期一线NSCLC患者疗效提升 SandlerAetal NEnglJMed 2006 355 2542 2550 E4599研究证明贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇能显著改善患者PFS OS ORR 共识 一线治疗可以使患者获益更多 AVAiLIII期研究和SAiLIV期研究证实亚洲患者的OS获益更多 1 Moketal APJCO2011 2 Tsaietal JThoracOncol2011 3 Crin etal LancetOncol2010 4 Zhouetal ClinTransOncol2014 超过18个月 共识 一线治疗可以使患者获益更多 BEYOND主要终点 贝伐珠单抗联合卡铂 紫杉醇显著延长PFS OS 据截止时间2013年1月27日ZhouCC etal JClinOncol2015 ZhouCC etal 2014APLCC 共识 一线治疗可以使患者获益更多 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 安慰剂 卡铂 紫杉醇 BEYOND研究 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇ORR及DCR分别为54 及95 据截止时间2013年1月27日ZhouCC etal JClinOncol2015 ZhouCC etal 2014APLCC 共识 一线治疗可以使患者获益更多 E4599腺癌预设亚组证实获益达3 9个月 Sandleretal NEJM2006 Sandleretal JTO2010 共识 一线治疗可以使患者获益更多 3 9个月 OSHR 0 69 6 6个月 OSHR 0 65 PFSHR 0 65 PFSHR 0 4 国内外注册研究证实贝伐珠单抗一线联合卡铂 紫杉醇治疗晚期腺癌患者有更好的获益 PFS MasayukiTakeda etal ASCO2015Abstract8056 OS 一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗能够给患者带来临床获益 争议 是否可以跨线使用 WJOG5910L 一线贝伐跨线治疗可以使患者获益 多因素分析 HR0 74 95 CI0 64 0 84 P 0 001 首次PD60天内为界标 首次PD30天内为界标 HR0 83 95 CI0 72 0 95 P 0 006 ARIES研究 贝伐跨线治疗可以使患者获益 争议 是否可以跨线使用 抗血管生成药物跨线治疗是否更多获益 ClinicalTrial COM NCT01351415 AvaALL研究 争议 是否可以跨线使用 SOC2 NSCLC二线治疗适应症内药物 SOC3及以后 根据研究者选择适应症内药物 共识 维持治疗可以延长患者总生存争议 维持治疗的方案选择是什么 共识与争议二 维持治疗 贝伐珠单抗联合化疗为患者接受后续治疗带来更多机会 Pateletal JClinOncol2013Belanietal ASCO2010Fidiasetal JClinOncol2009Paz Aresetal LancetOncol2012 接受第5周期一线治疗或首周期维持治疗的患者比例 7 5与15mg kg组合并分析 Roche dataonfileJohnsonetal JClinOncol2013Recketal AnnOncol2010Barlesietal AnnOncol2014 共识 维持治疗可以延长患者总生存 AVAPERL 研究设计 分层因素 性别 吸烟状态 随机时疗效 既往未经治疗IIIB IV期非鳞癌NSCLCn 376 贝伐珠单抗n 125 贝伐珠单抗 培美曲塞n 128 贝伐珠单抗 培美曲塞 顺铂 CR PR SD RECIST 一线诱导4个周期 q3w PD 持续维持q3w直至PD 随访 Rn 253 1 1 研究始于2009年 随机开放III期研究 贝伐珠单抗剂量 7 5mg kg 培美曲塞剂量 500mg m2 顺铂剂量 75mg m2 RECIST 相关终点的评估始于诱导治疗前阶段 BarlesiFetal AnnOncol2014 25 1044 1052 共识 维持治疗可以延长患者总生存 PFS及OS 自随机起 BarlesiFetal AnnOncol2014 25 1044 52 至事件发生时间 月 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 累积生存率 HR 0 57 95 CI 0 44 0 75 P 0 0001 3 7个月 7 4个月 贝伐珠单抗 培美曲塞贝伐珠单抗贝伐珠单抗 培美曲塞 剔除相关数据 贝伐珠单抗 剔除相关数据 共识 维持治疗可以延长患者总生存 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 13 2个月 17 1个月 HR 0 87 95 CI 0 63 1 21 P 0 29 至事件发生时间 月 累积生存率 PFS OS 揭示抗血管生成药物最佳维持治疗方案选择 ClinicalTrial COM NCT01107626 争议 维持治疗的方案选择是什么 第一个随机对照比较安维汀及单药化疗在维持治疗疗效第一个安维汀与培美曲塞H2H研究仅是维持治疗不是真正的1L研究Q22016数据揭晓 Primaryendpoint OSSecondaryendpoints PFS ORR safety pharmacokinetics biomarkers Avastin15mg kg Avastin15mg kg Pemetrexed 4cycles Randomise1 1 1 Avastin15mg kg carbo pacli Pemetrexed 共识 所有一线非鳞NSCLC患者均可以使用争议 脑转移 老年人 出血风险人群是否可以安全使用 争议二 适用人群选择 目前不适用人群 咯血史 显著的心功能不全 8 10mNSCLC适用于贝伐珠单抗 AvastinSmPC Synovate 其中包括 CNS转移可控的高血压中央型肿瘤肿瘤空洞使用抗凝治疗ECOGPS 2 大多数肺腺癌患者都可以从贝伐治疗中得到获益 共识 大多数一线非鳞NSCLC患者均可使用 荟萃分析 贝伐珠单抗未增加脑转移患者CNS出血率 BesseB etal ClinCancerRes2010 16 1 269 278 CNS转移的肿瘤患者脑出血发生率据历史报道数据约为5 29 经治与未经治CNS转移灶的出血率相近 贝伐珠单抗组脑出血的风险未见不成比例的明显增加 争议 特殊人群是否可以安全使用贝伐 CoreyJ Langer MD et al JClinOncol2015 争议 特殊人群是否可以安全使用贝伐 E4599和POINTBREAK汇总分析证实 75岁患者可以从贝伐中获益 A 75岁患者中位OS B 75岁患者中位OS CoreyJ Langer MD et al JClinOncol2015 E4599和POINTBREAK汇总分析证实 75岁患者可以从贝伐中获益 争议 特殊人群是否可以安全使用贝伐 中央型肿瘤和治疗前肿瘤空洞不是严重肺出血的危险因子 JClinOncol28 7s 2010 suppl abstr7618 ARIES研究证实中央型肿瘤和肿瘤空洞不是严重肺出血危险因子 n 1970 争议 特殊人群是否可以安全使用贝伐 大血管侵犯 个体评估 全球专家对贝伐珠单抗安全性的共识 需要排除使用贝伐珠单抗鳞癌咯血 咳血 2级 没有临床或影像学特征 包括空洞和中央型位置肿瘤 显示是贝伐珠单抗治疗患者发生严重肺出血的可靠预测因子 大血管或支气管血管渗透 包围或邻接可能可以预测肺出血 但是 目前仍然没有建立 渗透 的影像学定义 无需排除以下患者中央性病灶病灶空洞标准剂量抗凝老年患者 Reck etal AnnOncol2011 争议 特殊人群是否可以安全使用贝伐 共识 可以和所有化疗药物联合使用争议 是否可以和其他靶向药物联合 共识与争议四 联合药物选择 国际权威指南均推荐贝伐联合所有含铂化疗方案 NCCN指南 推荐贝伐联合所有含铂化疗方案 ESMO指南 推荐贝伐联合所有含铂化疗方案 优选卡铂紫杉醇 共识 可以和含铂化疗方案联用 贝伐珠单抗与紫杉类或非紫杉类联合未显示统计学差异 29项研究5890例患者中位OS 14 4vs 13 7月P 0 5缓解率非紫杉类 39 紫杉类 41 BeheraM etal JThoracOncol2015 10 1142 1147 1 00 0 50 0 00 0 50 1 00 GROUPby Treatment Studyname Eventname Lowerlimit Upperlimit 修改一下 共识 可以和含铂化疗方案联用 VEGF和EGFR信号通路之间的协同作用 肿瘤生长使HER1 EGFR信号通路激活在肿瘤生长过程中 VEGF持续表达EGFR信号通路的抑制使VEGF表达增高 若抑制VEGF可以有效抑制EGFR信号通路 Herbstetal JClinOncol2005 争议 是否可以和其他靶向药物联合 临床前研究数据证实VEGFR EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长 Tumourvolume mm3 4000 3000 2000 1000 0 ControlGefitinibErlotinibVandetanibBevacizumabBevacizumab erlotinib 0 10 Daysoftreatment 20 30 40 H1975 NSCLCcelllineharbouringEGFRmutationsNaumovetal ClinCancerRes2009 争议 是否可以和其他靶向药物联合 小鼠细胞株研究证实VEGFR EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长 争议 是否可以和其他靶向药物联合 四种不同的细胞株合并T790突变 Farugakiet al IntJCancer 2016Feb15 138 4 1024 32 doi 10 1002 ijc 29848 Epub2015Oct13 厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLC疗效总结 R A Stahel etal ECC20153BA 研究 亚组分析 患者数 中位PFS 95 CI 争议 是否可以和其他靶向药物联合 争议 是否可以和其他靶向药物联合 Huangetal PNAS2012Jain CancerCel